Stabilité physique des solutions de bevacizumab pour injections intravitréennes : influence du dispositif de conditionnement et des conditions de stockage

Introduction
Le traitement de plusieurs pathologies rétiniennes nécessite l’utilisation hors AMM de médicaments intravitréens préparés par les pharmacies hospitalières dans des seringues médicales de 3 pièces. Ces seringues sont généralement lubrifiées avec de l’huile de silicone, dont il a été démontré qu’elle pouvait migrer dans le contenu et contaminer le médicament, favorisant ainsi les instabilités physiques des anticorps monoclonaux (1). Récemment, de nouveaux types de seringues dépourvues d’huile de silicone ont été développées. L’objectif de ce travail était d’étudier et de comparer la stabilité physique du bevacizumab stocké dans des seringues en polypropylène lubrifié à l’huile de silicone (PP-SOL) ou en un nouveau copolymère d’oléfine cyclique avec du silicone réticulé à la surface du cylindre et sans huile de silicone (COC-CLS).

Matériels et Méthodes
0,2 ml de solutions de bevacizumab (25 mg/ml) ont été conditionnés dans les deux types de seringues de 1 ml et la stabilité physique et la génération de particules ou d’agrégats ont été suivies après 3 jours, 1 mois et 3 mois de stockage, dans deux conditions de stockage différentes : température réfrigérée (5±3°C) et température de stress thermique (35±2°C), assimilées à une condition d’étude accélérée. Les tests utilisés étaient les mesures de l’indice d’agrégation (AI), la chromatographie d’exclusion de taille (SEC), le comptage des particules subvisibles et l’analyse dynamique de la diffusion de la lumière (DLS). Les résultats sont présentés sous forme de moyenne ± intervalle de confiance à 95 %.

Résultats
Alors que l’AI est resté inchangé pour les solutions conservées à 5°C après 3 mois de conservation, il avait augmenté de 16,2 ± 3,4 % pour les solutions conservées dans des seringues en PP-SOL à 35°C, contre seulement 2,7 ± 0,5 % pour les seringues en COC-CLS. En SEC, il a été constaté une diminution plus rapide du pic de monomère du bevacizumab pour les solutions stockées dans le PP-SOL par rapport au COC-CLS, en particulier à 35°C (diminution de 13,42 ± 4,9 contre 2,76 ± 0,1 %). Les produits de haut poids moléculaire et les fragments sont également apparus plus rapidement dans les seringues PP-SOL. Les seringues COC-CLS ont également généré moins de particules subvisibles que les seringues PP-SOL, en particulier lorsqu’elles étaient soumises à un stress thermique. Les résultats de la DLS n’ont pas montré de variation significative de la taille de la population principale de particules. Cependant, l’indice de polydispersité est passé de 0,0 à 0,4 après 3 mois à 35°C dans les seringues PP-SOL contre 0,2 dans les seringues COC-CLS.

Discussion/Conclusion
Dans l’ensemble, la stabilité physique des solutions de bevacizumab semble être supérieure avec les seringues COC-CLS qu’avec les seringues PP-SOL, en particulier lorsqu’elles sont conservées pendant 3 mois après conditionnement et lorsqu’elles sont soumises à un stress. Cette différence est probablement due à la présence d’huile de silicone dans les seringues PP-SOL, qui pourrait favoriser l’agrégation et la génération de particules. Ce travail montre que même pour des périodes de stockage courtes à moyennes, le choix des matériaux d’emballage appropriés pour les dispositifs d’emballage primaire destinés à contenir des anticorps monoclonaux reste primordial afin de maximiser la sécurité thérapeutique du patient.

(1) Kannan et al. Adsorption and Aggregation of Monoclonal Antibodies at Silicone Oil-Water Interfaces. Mol Pharm. 5 avr 2021 ;18(4):1656‑65.