Stabilité d’une solution d’insuline diluée à 1 UI/mL : gare à ne pas oublier les conservateurs !

Une étude de stabilité doit suivre l’évolution de l’ensemble des composants d’une formulation galénique (principe actif et excipients). L’insuline (I) est précisément formulée avec deux conservateurs : le phénol (P) et le métacrésol (M). Même à très faibles concentrations, ces conservateurs garantissent la bonne stabilité en solution grâce au maintien de la conformation hexamérique de la protéine (Teska et al. 2014). L’objectif de cette étude était d’évaluer la stabilité d’une solution d’insuline à 1 UI/mL conditionnée dans des seringues ou des flacons AT-Closed Vials®.

50 mL d’insuline asparte à 1 UI/mL (Novorapid®, NovoNordisk), diluée dans du sérum salé isotonique, étaient conditionnés dans des seringues en polypropylène (Plastipak®, Becton-Dickinson) ou des flacons AT-Closed Vials® en copolymère cyclo-oléfine (Aseptic Technologies) obturés par deux types de bouchons de formulation différente (vert et gris). Ces 2 conditionnements étaient stockés à température ambiante contrôlée (25°C/60%RH). L’évolution des concentrations de I, P et M était déterminée par une méthode CLHP-UV « indicatrice de stabilité » (n=6) et exprimée sous forme de ratio par rapport à la concentration initiale (%). Les solutions étaient considérées stables uniquement si les trois composés restaient supérieurs à 90%. Les résultats étaient exprimés en moyenne±écart-type.

La solution était stable 30 jours en seringues (I : 97,78±1,09% ; P : 96,12±0,19% ; M : 91,00±0,38%), 60 jours en flacons munis d’un bouchon vert (I : 94,68±0,42% ; P : 96,80±0,21% ; M : 91,84±0,66%). Toutefois, la concentration en insuline demeurait supérieure à 90% après 75 jours. Dans les flacons avec bouchon gris, la solution était toujours stable après 90 jours d’étude (I : 94,06±0,53% ; P : 97,83±0,57% ; M : 94,66±1,22%).

Cette étude souligne l’intérêt de suivre l’évolution de l’ensemble des constituants d’une formulation galénique de médicament. Dans un contexte de centralisation des préparations injectables, l’utilisation de flacons AT-Closed Vials® permettrait une meilleure conservation du métacrésol et pourrait être privilégiée pour le stockage d’insuline à 1 UI/mL dans les plus simples conditions (température ambiante). La nature du bouchon joue un rôle dans la stabilité de la solution et doit être en adéquation avec les caractéristiques physico-chimiques des excipients contenus dans les médicaments. Des analyses complémentaires devront confirmer l’impact de la perte des conservateurs sur l’activité de l’insuline.