Production hospitalière de nanoemulsion de propofol à l’hôpital : preuve de concept

Objectif
Dans le contexte de pénurie de médicaments essentiels pendant la pandémie de Covid-19, nous avons été impliqués dans le réseau animé par l’ANSM pour étudier la faisabilité de la production en pharmacie hospitalière de nanoémulsion injectable de propofol à 2%. L’objectif était de trouver le meilleur procédé pour fournir une nanoémulsion stérile physiquement stable capable de reproduire le médicament commercialisé.

Matériels et méthodes
Deux procédés d’incorporation de formulation de propofol dans une nanoémulsion ont été évalués. La première méthode, la plus simple, consistait à ajouter une solution d’huile de propofol directement dans une nanoémulsion commercialisée (Intralipid^® 20%) en utilisant un mélangeur à grande vitesse (Ultra-Turrax^®, IKA) et éventuellement un homogénéisateur haute pression (HHP). L’autre méthode évaluée était une formulation de novo à partir de matières premières séparées (c’est-à-dire huile, eau, tensioactif) basée sur la formulation commerciale Diprivan^® utilisant un processus d’émulsification par inversion de phase et une réduction de la taille des globules avec un homogénéisateur haute pression (Microfluidizer^®) suivi d’une stérilisation à la chaleur à 121°C 15 minutes. L’optimisation du procédé a été basée sur la réduction de la taille et l’ajustement initial du pH avant stérilisation à la chaleur. La stabilité physique a été évaluée par observation visuelle, analyse granulométrique des gouttelettes : diamètre moyen, indice de polydispersité (PDI) et la mesure du potentiel zêta (Zetasizer^® Nano ZS, Malvern), la présence de globules de diamètre supérieur à 1 µm et 5 µm évaluée par diffraction laser (Mastersizer^® 3000, Malvern), et contrôle de l’osmolalité et du pH.

Résultats – Discussion
L’addition et le mélange directs à Intralipide^® 20 %, même en combinant un mélangeur à haute vitesse et un homogénéisateur à haute pression, n’étaient pas satisfaisants, donnant des globules d’une taille supérieure à 5 µm et une séparation de phases incompatibles avec l’administration IV. Inversement, les caractéristiques de la formulation de novo étaient pleinement satisfaisantes avec une répartition des globules monodisperse (PDI<0.2), un diamètre moyen de 160 nm, aucun globule au-dessus de 1 µm et un potentiel zêta négatif de -40 mV. Le processus a été optimisé pour un nombre total de 7 cycles à travers le HHP et un ajustement initial du pH au-dessus de 9 était nécessaire avant la stérilisation à la chaleur pour obtenir un pH final compris entre 6 et 7,5. Dans l’ensemble, les caractéristiques physiques étaient comparables à celles des nanoémulsions de propofol commercialisées. La stabilité physique de la nanoémulsion de propofol a été confirmée au moins pendant 1 mois.

Conclusion
La preuve de concept montre que seul un process de formulation de novo de propofol peut être envisagé, sa transposition en pharmacie hospitalière nécessitera de disposer d’un HHP, homologué Bonnes Pratiques de Fabrication, permettant une production en zone d’atmosphère contrôlée.