Etude des modalités de reconstitution des flacons de cyclophosphamide à l’aide d’un PharmashakerV3^® et mise en place d’un circuit de reconstitution anticipée

Le cyclophosphamide (CYP) est un agent alkylant utilisé notamment en pneumologie et hématologie. Au sein de notre unité de production stérile (UPS), environ 26 flacons sont reconstitués par semaine. La dissolution du CYP est longue, participe au développement de troubles musculosquelettiques (TMS) pour le manipulateur et peut impacter la fluidité de la production et la qualité de la préparation. Lors d’essais préliminaires, l’utilisation d’un agitateur automatique PharmashakerV3^® (PS) (Fresenius) n’a pas permis de montrer une dissolution optimale dans toutes les conditions de programmation. Ce travail a donc pour objectif d’étudier la faisabilité de mise en place d’une reconstitution anticipée des flacons de CYP via le PS ainsi que ses modalités de reconstitution dans le but de fluidifier le circuit tout en garantissant le confort du préparateur et la sécurité du patient.

L’organisation de l’UPS permettait de proposer plusieurs circuits différents (emplacement du PS, méthode de reconstitution du CYP, ...). Les avantages et les inconvénients ont été côtés de façon pluridisciplinaire par les pharmaciens et préparateurs (de -2 à +2points). Les flacons de CYP ont été reconstitués et agités via 4 méthodes : manuellement (a), avec PS pendant 2 (b), 4 (c), 6 (d) minutes (3 flacons pour chaque condition). Un contrôle visuel de la dissolution était mis en place et il fallait répéter l’agitation en cas de dissolution incomplète. 3 prélèvements par flacon ont été effectués. Pour chaque prélèvement, 3 échantillons ont été réalisés et dilués pour dosage par méthode Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC)1 (C18 RP ; H20/ACN 50/50 ; 50mmx4mmx3µm ; 200nm).

3 scenarii ont été réalisés : la moyenne de cotation des avantages et inconvénients était +5 pour le scenario 1, -5.5 et -9.25 pour les scenarii 2 et 3. Le scénario 1 où le CYP est reconstitué et agité sur le PS sous isolateur après stérilisation puis conservé à 4°C semble être le plus adapté à notre UPS. Seuls les flacons agités 2 minutes au PS ont nécessité une programmation supplémentaire. Il était nécessaire de compléter avec 2 minutes d’agitation au PS pour qu’ils soient visuellement limpides. Le dosage par méthode HPLC a mis en évidence une moyenne de conformité de 97.83% +/-0.003% pour la méthode (b), contre 96.13% +/-0.012%, 96.36% +/- 0.053, et 96.55 +/ -0.041 pour la méthode (a), (c) et (d) respectivement.

Notre étude a permis d’observer une qualité de dissolution similaire à l’agitation manuelle (3min40 en moyenne dans notre UPS) après 2x2min d’agitation au PS. Cette programmation permet d’observer l’avancée de la dissolution, de retourner le flacon entre chaque session de 2min et d’ainsi limiter la formation d’agrégats. L’introduction du PS associée à l’action humaine dans notre unité a permis de limiter les TMS et de fluidifier la production. Il convient de voir à l’avenir si d’autres produits peuvent être concernés par ce process.

(1) A. Delmas. Quantitative and qualitative control of cytotoxic preparations by HPLC-UV in a centralized parenteral preparations unit. J Pharm Biomed Anal 2009 Jul 12 ;49(5):1213-20

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