Développement d’une forme orale de vinorelbine pour la prise en charge des rhabdomyosarcomes en pédiatrie

En pédiatrie, la vinorelbine est utilisée en phase d’entretien pour le traitement du rhabdomyosarcome. Les formes orales existantes entraînent des toxicités muqueuses dues aux propriétés vésicantes de la vinorelbine. Elles entraînent également une variabilité de la pharmacocinétique et ne sont pas adaptées à l’ensemble de la population pédiatrique.
L’objectif de ce travail est de développer une forme orale de vinorelbine adaptée à la pédiatrie qui permettra un meilleur contrôle de la pharmacocinétique et de s’affranchir des toxicités oropharyngées.
Nous avons travaillé sur le développement d’une forme liquide, plus précisément sur la manière d’encapsuler la vinorelbine dans des cyclodextrines afin d’éviter les toxicités oropharyngées précédemment décrites. Tout d’abord, nous avons développé et validé une méthode indicatrice de stabilité pour quantifier la vinorelbine par Chromatographie Liquide Ultra Haute Pression couplée à une détection UV. Ensuite, nous avons étudié l’interaction de la vinorelbine avec les cyclodextrines en utilisant la titration calorimétrique isotherme (ITC) pour cribler 12 cyclodextrines non toxiques approuvées par la FDA et l’EMA. La spectroscopie RMN bidimensionnelle du proton a été utilisée pour caractériser le type d’interaction entre les composés.
La méthode locale indicatrice de stabilité est validée. La titration calorimétrique isotherme a montré une interaction entre quatre cyclodextrines et la vinorelbine. La RMN 2D a confirmé une interaction de type encapasulation de la vinorelbine dans ces quatre cyclodextrines, et nous avons sélectionné celle montrant la complexation la plus élevée pour une quantité plus faible de cyclodextrine.
Pour compléter ce travail, d’autres expériences telles que des manipulations calorimétriques, des études de toxicité in vitro, l’évaluation des propriétés organoleptiques et des modèles animaux sont envisagées afin de valider la formulation définitive et de s’assurer qu’elle satisfassent nos problématiques