Validation du procédé de nettoyage d’une remplisseuse semi-automatique de gélules

Introduction
La conduite simultanée de deux essais cliniques implique l’utilisation d’une remplisseuse semi-automatique (RSA) (INCAP SE, Bonapace) pour la production de gélules de caféine 100 et 200 mg (CAF), prednisolone 10 mg (PRD) et placebo (PCB). Les Bonnes Pratiques de Préparation 2023 imposent des mesures comme les procédés de nettoyage pour éviter la contamination croisée. L’objectif de ce travail était de valider le procédé de nettoyage de l’automate.

Matériels et méthodes
Ce travail a été conduit selon le guide de l’A3P sur la validation du nettoyage en lien avec l’annexe 15 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Il a reposé sur l’évaluation de la contamination résiduelle surfacique (CRS) et la contamination croisée (CC) des PCB. L’évaluation de la CRS a nécessité la validation préalable de la méthode de prélèvement et d’extraction (MPE) avec une cible de rendement d’extraction (RE) ≥ 70% pour les deux principes actifs (PA) par des tests de contamination provoquée sur les surfaces représentatives des matériaux de la RSA au contact de la poudre : acier inoxydable et plastique. Une surface de 25 cm² était contaminée par dépôt d’une masse définie de PA, l’écouvillon imprégné d’un volume fixe de solvant était appliqué sur la surface puis mis en solution dans un volume défini de solvant d’extraction. Pour l’évaluation de la CRS, dix zones de la RSA ont été prélevées après une campagne de gélules de chaque PA après petit nettoyage (PN) et nettoyage approfondi (NA). Le seuil limite (SL) de CRS a été défini par calcul de la Most Allowable Carry Over selon les BPF, incluant la dose d’exposition journalière admissible (PDE) et la surface réelle de la RSA au contact de la poudre. Pour l’évaluation de la CC, la masse limite de contaminant dans les gélules a été fixée par la PDE divisée par le nombre de prises par jour. Toutes les analyses étaient réalisées par chromatographie liquide haute performance couplée à une détection UV à barrette de diodes, selon des méthodes validées.

Résultats
Après optimisation de la MPE, les RE moyens sur acier et plastique étaient 90,2 ± 4,3 % et 90,7 ± 6,3 % (CAF) ; 93,0 ± 5,4 % et 93,7 ± 5,0 % (PRD). Les CRS limites calculées étaient 1,56 mg/cm² (CAF) ; 0,43 µg/cm² (PRD). Le SL de CC calculé était 2,1 µg/gélule (PRD) et 7,55 mg/gélule (CAF). La zone la plus contaminée post PN était la gouttière d’évacuation : 12,21 µg/cm² (CAF) ; 4,56 µg/cm² (PRD). Toutes les CRS étaient acceptables après NA. Aucune CC n’a été détectée dans les gélules de chaque PCB.

Discussion/Conclusion
La méthodologie élaborée a permis de valider le procédé de nettoyage de la RSE. En raison de sa faible toxicité, le SL de CRS de la CAF calculé était élevé ; ainsi, pour une sécurité maximale, un SL plus strict a été fixé à 10 µg/cm². Aucune CC ne devait être détectée dans les gélules. Les LOD des méthodes étaient capables de détecter des masses de PA inférieures aux SL fixés. Cette approche pourra être étendue à d’autres PA et automates.