Validation d’un procédé de fabrication de dopamine injectable dans une enceinte en anaérobie pour un essai clinique

5 octobre 2022

B. Palas1, D. Lannoy1,2, N. Carta2, C. Nassar1, M. Roche1,2, P. Odou1,2
1- Pharmacie CHU Lille, France ; 2- Laboratoire de Biopharmacie, Pharmacie Galénique et Hospitalière, UFR3S, Univ Lille, France

Objectif
Dans le cadre d’un essai clinique dans la maladie de Parkinson, de la dopamine est directement administrée au moyen d’une pompe dans les ventricules cérébraux. La dopamine est instable en solution, notamment à l’oxygène, nécessitant de réaliser la préparation en anaérobie. Une enceinte de production anaérobie (taux d’O2 <100ppm) à flux laminaire en surpression A135 (classe A) (Don Whitley Scientific, Bingley, UK) a été positionnée dans une ZAC (classe D) à la PUI. Elle est couplée à un système de décontamination autonome au peroxyde d’hydrogène (H2O2). L’enceinte comporte un sas permettant la mise en anaérobie du matériel entrant. L’atmosphère est un mélange d’N2, de CO2 et d’H2. L’objectif est de valider le procédé de fabrication au travers des 2 aspects de cette production : la stérilité et l’anaérobie.

Méthodes

Avant chaque production, le matériel stérile est disposé dans l’enceinte préalablement nettoyée. Une solution de H2O2 est nébulisée pendant 1 min et laissée en contact pendant 4 heures. Des témoins d’exposition au H2O2 (Oxy’pharm, France) ont été placés de manière à vérifier la bonne pénétration de celui-ci au sein du matériel. L’enceinte est ensuite placée en anaérobie pendant 8h.
L’absence d’O2 en cours d’utilisation est contrôlée de 2 façons complémentaires : le taux d’O2 est contrôlé avant la production puis toutes les 30 minutes avec la sonde interne, puis l’absence de produit de dégradation issu de l’oxydation (PDO) est vérifiée par colorimétrie et par HPLC avec détecteur UV-visible.
La maitrise du procédé aseptique a été validée par des tests de remplissage aseptique (TRA), réalisés selon les recommandations PIC/S PI 007-6 de 2011 (en aérobie avec de l’air filtré plutôt qu’un gaz inerte), avec du Trypticase Soja (dont la fertilité a été testée au préalable) jusqu’à sertissage des flacons.
Le contrôle qualité des lots cliniques a été réalisé, notamment les dosages de la dopamine (HPLC-UV) et PDO et l’essai de stérilité (adapté des monographies 2.6.1 et 5.1.9 de la Ph.Eur 10.0 – laboratoire de microbiologie).

Résultats
Les témoins d’exposition au H2O2 ont montré une zone aveugle, le matériel concerné a été disposé différemment.
Cinq TRA ont été refusés. A la suite de chaque TRA positif, des actions correctives ont été entreprises : vérification de l’écoulement laminaire du flux, étiquetage des flacons en fin de production et sécurisation de la filtration sur membrane. Le TRA a été validé à 2 reprises, avec 2 opérateurs.
En cours d’utilisation, dès que le taux d’O2 est <100ppm il est maintenu en deçà de cette valeur. Entre octobre 2020 et juin 2022, 16 lots (784 flacons fabriqués) ont été acceptés, avec PDO resté indétectable.

Discussion – Conclusion
Ces actions ont permis d’obtenir des TRA négatifs et de valider le procédé de fabrication. Nous produisons ainsi des centaines de flacons de dopamine, il est donc possible de produire à l’hôpital des produits inertés.
Voir la présentation

Visionner la présentation

Forum de discussion

Le GERPAC met à disposition des adhérents à jour de leur cotisation un forum dédié spécifiquement aux discussions sur la PHARMACOTECHNIE

Aller au forum

GERPAC
Association Loi 1901
Siège social : Chez Jean-Yves Jomier / 8ter rue Léon Bussat, 64000 PAU
Immatriculation formation N° 72 64 035 30 64
Contacts Mentions légales - Gestion des données personnelles
Réalisation studiomaiis.net : Développeur web WordPress & SPIP freelance