Solution nasale d’halopéridol : formulation et contrôle in vitro

Introduction
Les états d’agitation aigus peuvent être traités par des neuroleptiques comme l’halopéridol. L’halopéridol est administré par voie orale ou intramusculaire selon l’AMM1. Ces voies classiques d’administration peuvent être contre-indiquées chez la personne âgée ou refusée, notamment en cas de démence. La voie nasale serait une bonne alternative d’administration du psychotrope. L’objectif de cette étude a été la formulation, contrôle et l’évaluation de la stabilité physicochimique d’une solution nasale d’halopéridol.

Matériel et Méthode
La solution nasale a été formulée avec de l’halopéridol lactate (HALDOL, JANSSEN CILAG SA) 4,9 mg/mL, tampon d’acétate de sodium (SIGMA^®), mannitol (COOPER^®) et LM pectine, pectine faiblement méthylée (GUINAMA^®). Le pH a été contrôlé par un pH-mètre par potentiométrie. L’osmolalité a été contrôlée par un osmomètre en utilisant la dépression de point de congélation (Advanced^® 2020) avec un calibrage automatisé. Une vérification de l’homogénéité de dose a été réalisée avec des prélèvements sur la surface et le fond de la solution et au centre après agitation. L’étude de stabilité physico-chimique comprenait : les caractères organoleptiques, le pH et la concentration en halopéridol dosée par HPLC-UV à 254 nm (Shimadzu^®) au cours du temps sur 2 mois à température ambiante. Les dosages ont été réalisés à J0, J7, J14, J21, J28, J42 et J56.

Résultats
Afin d’obtenir 10 mL d’une solution nasale d’halopéridol avec un pH entre 4,3 et 4,9, une osmolalité entre 270 et 330 mOsm/L et une formation de gel avec le Ca2+, 180 µL d’un tampon d’acétate de sodium (pH 5,75 et molarité 400 mmol/L), 100 mg de mannitol et 100 mg de LM pectine ont été ajoutés à 10mL d’halopéridol. Le coefficient de variation entre les différents prélèvements est inférieur à 10%. Après 56 jours, le pH est stable entre 4,3 et 4,9 durant toute l’étude de stabilité. La variation du pH est inférieure à 10% (variation maximale de 2,7% entre le J42 et J56), tout comme la variation de la concentration en halopéridol (variation maximale de 1,54% entre le J0 et J56).

Conclusion
La solution nasale répond aux exigences de la Pharmacopée européenne2 concernant le pH, l’osmolalité et l’homogénéité de dose. La stabilité physicochimique de la solution nasale d’halopéridol à 4,9 mg/mL est d’au moins deux mois à température ambiante. Une étude complémentaire de stabilité physicochimique est en cours pour la solution nasale. Afin de valider la formulation, une étude microbiologique devra être menée. avant de réaliser des essais in vivo chez le rat pour vérifier la diffusion de l’halopéridol dans le système nerveux central et la toxicité locale sur la membrane nasale, une évaluation de la diffusion in vitro est en cours de réalisation.
1. HALDOL 5 mg/ml sol inj [Internet]. VIDAL. [cité 29 juin 2022]. Disponible sur : https://www.vidal.fr/medicaments/haldol-5-mg-ml-sol-inj-7923.html
2. Guide technique pour l’élaboration des monographies, édition 8, 2022 – EDQM – Pharmacopées Européennes.

Voir le poster