Restauration de la voie de signalisation MAPK dans la peau : développement pharmaceutique et évaluation non clinique d’un gel topique contenant un inhibiteur de BRAF pour le traitement des éruptions cutanées acnéiformes induites par les inhibiteurs de l’EGFR

Les thérapies ciblant l’EGFR sont fréquemment limitées par l’apparition de toxicités cutanées acnéiformes résultant de l’inhibition de la signalisation MAPK/ERK au niveau épidermique. L’activation paradoxale de RAF dans les kératinocytes présentant un BRAF sauvage constitue une opportunité mécanistique permettant de contrecarrer localement cet effet. Cette étude avait pour objectif de mettre au point une formulation topique d’un inhibiteur de BRAF et d’en réaliser l’évaluation pharmaceutique et non clinique pour le traitement des toxicités cutanées induites par les inhibiteurs de l’EGFR. Dans le modèle de peau humaine reconstruite EpiDerm™ Full Thickness, l’inhibiteur de BRAF a induit une activation de la voie MAPK/ERK selon un profil en cloche et a restauré la signalisation ERK en présence d’un inhibiteur de l’EGFR, l’afatinib. Afin de transposer cet effet à un traitement topique, des gels contenant 0,1 % et 1 % (m/m) d’inhibiteur de BRAF ont été développés à partir d’un véhicule à faible teneur en eau et riche en cosolvants. Les deux formulations ont présenté des propriétés rhéologiques adaptées, n’ont montré aucune recristallisation détectable par XRPD et ont permis une diffusion in vitro prolongée à travers des membranes Strat-M^®. Dans le cadre d’une étude de stabilité de deux ans, les résultats à T3 mois ont montré que les paramètres physicochimiques des gels étaient conformes aux spécifications internes et aux exigences de la Pharmacopée européenne. Enfin, l’activité de l’inhibiteur de BRAF sur la voie MAPK/ERK a été conservée après son incorporation dans le gel. Chez la souris, l’administration topique a favorisé l’exposition cutanée tout en réduisant l’exposition systémique par rapport à l’administration orale à dose nominale identique, avec une Cmax plasmatique environ 16 fois plus faible et une AUClast environ 3 fois plus faible. L’administration topique répétée pendant 28 jours a montré une tolérance locale favorable. Aucune activité agoniste sur MRGPRX2 n’a été détectée, tandis qu’un potentiel phototoxique in vitro a été identifié, nécessitant la mise en place de mesures appropriées de réduction du risque lors du développement clinique. Dans l’ensemble, ces résultats fournissent une base pharmaceutique et non clinique pour l’évaluation clinique d’un inhibiteur de BRAF topique comme traitement ciblé des toxicités cutanées acnéiformes induites par les inhibiteurs de l’EGFR.