Production institutionnelle de bactériophages thérapeutiques

Introduction
La « pandémie silencieuse » désignée par l’OMS – l’antibiorésistance – pourrait être responsable de 10 millions de décès par an d’ici 2050. Face à ce constat, les médicaments de phagothérapie (Phage Therapy Medicinal Products, PTMP) constituent une alternative prometteuse, qui impose des protocoles thérapeutiques hautement individualisés, une adaptation continue aux souches bactériennes émergentes et la maîtrise de la variabilité biologique. Une intégration verticale par les institutions – couvrant la découverte, la sélection, la production, la purification et la formulation des phages, ainsi que le diagnostic et le traitement – est donc indispensable à un déploiement à grande échelle. La production de PTMP doit satisfaire aux exigences de qualité, de sécurité et d’efficacité des BPF et de la Ph. Eur. Toutefois, en tant que thérapies ultra-personnalisées, les PTMP exigent un développement agile, conciliant rigueur, qualité et souplesse opérationnelle – un défi majeur. Cette étude rapporte la qualification du procédé de production de PTMP en milieu hospitalier, en décrivant le développement d’une suspension injectable de bactériophages anti-Staphylococcus aureus (SaBP) et sa qualification conforme aux BPF, à la Ph. Eur. et aux exigences de l’EMA.

Matériel et méthode
En collaboration étroite avec les patients et les cliniciens, notre Centre National de Référence des staphylocoques collecte et caractérise des souches de Staphylococcus aureus multirésistantes (MDR-SA) et sélectionne les phages candidats les plus actifs. La caractérisation génomique des SaBP (par séquençage spécialisé) permet de sélectionner des phages non tempérés issus de souches non pathogènes et de maintenir une biobanque conforme à la norme ISO 20387. À partir de cette biobanque, nous produisons des suspensions à 10¹⁰ UFP/mL, filtrées (0,22 µm) et conditionnées, puis purifiées, formulées (excipient breveté) et réparties aseptiquement en flacons de verre de type I, en zone d’atmosphère contrôlée de classe A. Douze lots pilotes (4 SaBP) ont été produits. Les critères de contrôle qualité, définis par analyse de risques, ont été évalués. Les procédés relevant des BPP ont été mis à niveau vers les BPF.

Résultats
Pour soutenir ce développement, une doctorante, un chef de projet, un ingénieur qualité et un technicien de laboratoire ont été recrutés. Le développement de la formulation, de la production et du contrôle qualité a duré 3 ans ; la qualification et la mise à niveau BPF ont nécessité 2 années supplémentaires. Les 12 lots pilotes ont tous été produits. La qualité des PTMP (efficacité, sécurité, qualité) a été évaluée au moyen de 1 700 points de contrôle (essais de libération et étude de stabilité ICH sur 2 ans). Cinq audits (2 internes, 3 externes) ont donné lieu à 95 actions correctives et préventives. L’ensemble des procédés est désormais conforme aux BPF (Partie II), à la Ph. Eur. et aux exigences de l’EMA. Notre établissement a obtenu l’autorisation de fabrication de substances actives destinées aux préparations hospitalières.

Discussion
Reposant sur deux piliers – une expertise existante et dédiée, et des ressources adaptées –, la qualification BPF permet à notre hôpital de produire différentes formulations de PTMP pour une prise en charge ultra-personnalisée des patients, tout en satisfaisant aux exigences qualité les plus strictes des référentiels BPF et Ph. Eur. Cette réalisation ouvre deux avancées majeures : la mise à disposition de ces thérapies prometteuses pour nos patients, et l’intégration des biothérapies aux préparations pharmaceutiques hospitalières, marquant une évolution significative vers les traitements de nouvelle génération.