Production institutionnelle de bactériophages thérapeutiques
4 octobre 2023
B. Lapras1,4,5, C. Kolenda2,4, M. Medina2,4, M. Bonhomme2,4, C. Marchand1,4, C. Merienne1,4, T. Briot3,4, G. Leboucher3,4, F. Laurent2,4, F. Pirot1,4,51 FRIPHARM®, Pharmacie à usage intérieur, Groupement Hospitalier Centre - Hospices Civils de Lyon (HCL), France
2 Laboratoire de bactériologie, Centre national de référence des staphylocoques – HCL, France
3 Pharmacie à usage intérieur, Groupement Hospitalier Nord – HCL, France
4 Consortium PHAG-ONE – PHAGinLyon, France
5 UMR 5305 : Laboratoire de Biologie Tissulaire et d’Ingénierie Thérapeutique, Institut de Biologie et Chimie des Protéines, CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1, France
Introduction
Afin de freiner l’antibiorésistance (10 millions de morts par an en 2050), de nouvelles stratégies sont explorées, e.g., la phagothérapie. Celle-ci utilise la capacité naturelle des bactériophages (ou phages) à infecter spécifiquement les bactéries et à entrainer la lyse de leur hôte.
Objectifs
Le projet PHAG-ONE est à l’origine de la création d’un Etablissement Français du Phage (EFP) capable de fournir l’ensemble des hôpitaux français pour traiter des patients en impasse thérapeutique. Ce travail détaille le mode futur de fonctionnement pour la production pharmaceutique hospitalière de suspensions de phages anti-Staphylococcus aureus.
Méthodes et résultats
Sélection des souches de production : une approche in silico reposant sur un pipeline bio-informatique a été développé afin de sélectionner des souches présentant le moins de facteurs de virulence et de résistance possible pour les risques liés à l’utilisation d’une souche bactérienne pour la production des phages.
Sélection des phages à haut potentiel thérapeutique : les phages sont isolés depuis leur réservoir naturel. Ils sont identifiés par séquençage génétique, puis leur spectre d’activité est déterminé sur un panel bactérien représentatif de la diversité clinique et génétique d’un pathogène donné. Les phages ayant des activités complémentaires et les plus larges possibles sont sélectionnés pour entrer en développement pharmaceutique.
Production : après amplification des phages d’intérêt, un procédé de purification par filtration tangentielle et polissage par ultracentrifugation permet d’obtenir une suspension phagique concentrée soumise à une qualification en matière première à usage pharmaceutique (MPUP) autorisée par l’ANSM.
Formulation et contrôle qualité : la rationalisation de la formulation a permis de choisir les meilleurs excipients pour diluer la MPUP et fabriquer une préparation hospitalière. Les contrôles qualité permettent la gestion des risques liés (i) à la nature et l’activité du phage, (ii) à la forme injectable stérile, et (iii) au procédé de fabrication. La stabilité des préparations hospitalières est explorée selon une approche ICH et prédictive.
Discussion
Les autorisations à produire des matières premières biologiques et des préparations hospitalières de bactériophages seront accordées par l’ANSM sur la base règlementaire des bonnes pratiques de préparation, des bonnes pratiques de fabrication partie 2 et annexe 2 et de la future monographie 5.31 Substances actives et médicaments à usage humain et vétérinaire utilisés en phagothérapie.
Conclusion
Inspiré de l’Etablissement Français du Sang, la mission EFP serait de proposer des préparations hospitalières de bactériophages actifs contre des germes multi-résistants, dans une approche thérapeutique personnalisée par patient.