Préparation d’étoposide injectable concentrée à 10 mg/mL : Intérêts et étude de stabilité physicochimique.

L’étoposide (VP16) forte dose à 60 mg/kg associé à une irradiation corporelle totale est l’un des conditionnement myéloablatif utilisé en pédiatrie chez les patients atteints d’hémopathie maligne. Les données de stabilité physicochimique du VP16 dilué conservé à température ambiante disponibles auprès du fabricant et dans la littérature sont respectivement de 24h pour une concentration comprise entre [0,2-0,4] mg/mL et 28j pour une concentration de 0,38 à 1,75 mg/mL. L’administration de fortes doses nécessite donc une dilution de VP16 dans un volume important, ce qui est incompatible avec l’administration à des enfants.
L’objectif de ce travail était de déterminer une stabilité physico-chimique de solutions injectables de VP16 à 10mg/mL dans des poches de chlorure de sodium 0.9% (NaCl0.9%) et de glucose 5% (G5%).

Six poches de VP16 dilué à 10mg/mL à la fois dans du G5% (n=3) et du NaCl0.9% (n=3) Freeflex^® (Fresenius Kabi) ont été produites par transfert aseptique en système clos en utilisant la spécialité Etoposide MYLAN 200mg/10mL (VIATRIS) puis conservées à température ambiante selon les procédures de notre pharmacie. La teneur en VP16 a été déterminée par HPLC-DAD (Thermofisher) à l’aide d’une méthode de dosage indicatrice de stabilité validée selon les ICHQ2R1. Les tests de dégradation forcée du VP16 ont été réalisés selon les recommandations du GERPAC. Les mesures de pH ont été réalisée à l’aide d’un pHmetre (EDGE pH, HANNA) et celles d’osmolarité à l’aide d’un osmomètre (OSMO1, Radiometer) préalablement calibrés. La teneur, l’apparition de produits de dégradation, l’aspect macroscopique (absence de précipité, de changement de couleur) ainsi que le pH ont été déterminés juste après préparation (J0) puis dans le temps à J1, J4, J7 et J14. L’osmolarité d’échantillons dilués au 1/10e dans l’eau PPI a été déterminée à J1 et J7.

La méthode de dosage indicatrice de stabilité en HPLC-DAD développée était linéaire, précise, fidèle, répétable, exacte et spécifique. Les coefficients de variations répétabilité et de fidélité intermédiaire étaient inférieurs à 5%. Aucun effet matrice n’a été mis en évidence. La perte de teneur en VP16 n’a pas excédé 5% jusqu’à J14 et aucune impureté de dégradation n’a été détectée. Les pH étaient respectivement de 3,8 à J0 et 3,9 à J14 dans le NaCl 0.9% et de 4.3 à J0 et de 4.1 à J14 dans le G5% L’osmolarité estimées à partir de dilution PPI était de 4550 mOsm/kg H2O à J1 et de 4610 mOsm/kg H2O à J7 dans le NaCl0.9%. Dans le G5% l’osmolarité était de 4410 mOsm à J1 et de 4440 mOsm/kg H2O à J7. Aucune modification de l’aspect macroscopique n’a été relevée sur la durée de l’étude.

Ce travail a permis de démontrer une stabilité physicochimique à 7 jours du VP16 dilué à 10 mg/mL, solutions hyperosmolaires dans des poches de chlorure de sodium 0,9% et de glucose 5%. Ceci permettra de limiter l’apport liquidien lors des conditionnements de greffe par étoposide forte dose en pédiatrie.

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