Nettoyage - Contamination croisée - Protection du personnel

• Introduction
  Le groupe NextPharma, qui est un façonnier pharmaceutique, a une usine de production de produits stériles à Braine-l’Alleud en Belgique. Une des unités est dédiée à la production de cytostatiques injectables. Elle a été construite en 1992 et peut produire environ 5 millions de flacons, solutions et lyophilisés, par an. Une extension est en cours de réalisation.
  NextPharma investit dans un centre de développement de produits stériles. Ce centre permettra la formulation et la production de lots GMP pour les premières phases d’études cliniques de produits stériles, cyto et non-cyto.

• Nettoyage
  Classification des molécules et solutions de nettoyage
  Lors de l’introduction d’un nouveau principe actif dans la zone cyto, nous examinons les données de solubilité disponibles (données du client, MSDS, Index Merck, Martindale, …) afin de le classer dans une des quatre catégories suivantes : facilement soluble dans l’eau, soluble dans les acides, les alcalins ou l’éthanol.
  Pour les 3 dernières catégories, nous réalisons un pré-rinçage acide, alcalin ou alcoolique, après quoi nous appliquons la procédure standard de nettoyage à base d’un mélange de surfactants de pH neutre et à faible pouvoir moussant.
  Pour chaque produit, nous établissons une fiche de sécurité qui reprend le type de nettoyage à appliquer ainsi que la solution de décontamination à employer en cas de contamination accidentelle (bris d’un flacon au conditionnement par exemple).

Techniques de nettoyage
Les équipements et matériels sont soit multi-produits (cuves fixes, carters de filtres, pompes doseuses), soit dédiés à un produit, soit à usage unique (tuyaux silicone).
Le nettoyage est généralement réalisé manuellement avec des chiffonnettes non-tissées en polyester / cellulose de qualité adaptée à la classe de locaux (non pelucheux pour cl A/B).
Dans le nouveau centre de développement, les principaux équipements (cuves de fabr., lyos) sont nettoyés en place par un système centralisé (CIP).

Validation du nettoyage
Nous avons appliqué la technique du worst case :
Les principes actifs travaillés dans la zone cyto ont été classés en fonction d’un facteur de risque qui est le produit de la solubilité dans l’eau et de la toxicité :
La solubilité est affectée d’un nombre de 1 à 7 en fonction des critères de la pharmacopée : 1 = pratiquement insoluble (1 g dans plus de 10000 ml de solvant) , 7 = très soluble (1 g dans moins de 1 ml de solvant).
La toxicité est basée sur la DL 50 par voie IV chez la souris. Quand celle-ci n’est pas disponible, nous utilisons une valeur inférieure connue (par exemple la Dose Maximum Tolérée). Le produit du facteur solubilité par le facteur toxicité nous donne un classement dans lequel nous avons sélectionné le « worst case » de chaque catégorie (acide, alcalin ou alcool).
La validation du nettoyage a été réalisée pour ces principes actifs.
La validation proprement dite comprend : la détermination de la LOD/LOQ, l’extractibilité à partir du swab, la validation des préleveurs, le recouvrement à partir des surfaces, les tests sur les équipements.
Les équipements et matériels sont classés en fonction de leur impact (direct ou indirect) sur le produit.

• Contamination croisée
  Pour le matériel et les équipements en contact direct avec le produit, un calcul de MACO (Maximum Allowed Carry Over) est réalisé et des contrôles sont effectués.
  Le MACO correspond à la quantité maximale de produit A tolérée dans le produit suivant B, calculée en suivant une approche pharmacologique basée sur la dose thérapeutique quand celle-ci est connue ou sur une approche chimique dans les autres cas.
  Le critère d’acceptation est déterminé en fonction de la surface totale du train d’équipement employé et de la surface prélevée.

• Protection du personnel
  Un danger est ce qui menace ou compromet la sûreté, l’existence d’une personne ou d’une chose en lui causant un dommage.
  Le risque est la combinaison de la gravité du dommage et de la probabilité de son occurrence.
  En ce qui concerne la manipulation des produits toxiques, le danger est lié à la toxicité de la substance, le risque est fonction de l’exposition de l’opérateur et donc des conditions de travail.

Classification des API en fonction de leur toxicité
Plusieurs classifications existent et la façon dont on classe les API’s peut prêter à confusion.
Ainsi, l’union européenne a classé en catégorie 1 les substances qui sont certainement cancérogènes, en catégorie 2 celles pour lesquelles on a une présomption qu’elles le soient et en catégorie 3 celles qui peuvent l’être (ordre décroissant).
Dans l’industrie, on se base sur les données de toxicité en classant dans la catégorie 1 celles qui sont moins toxiques et en catégorie 4 ou 5 celles qui le sont le plus (ordre croissant).
Il n’existe pas de réglementation officielle en la matière, mais on trouve plusieurs exemples dans la littérature : Sanofi-Aventis (inclut les phrases de risques des MSDS), Nauman and al. (effets sur la santé), Safebridge (US).
Chaque entreprise doit donc établir sa propre classification, en fonction des données disponibles (valeurs d’OEL : Occupational Exposure Limit, doses thérapeutiques, données de toxicité) ou choisir un référentiel existant, puis classer les API manipulés en 4 ou 5 catégories.

Evaluation du risque : facteurs à prendre en compte
Pour une substance donnée, le risque est lié au type d’activité réalisée.
On peut faire intervenir la quantité mise en œuvre et la durée d’exposition, l’état physique de la matière, le type de procédé. Il est alors possible d’établir un potentiel d’exposition. Le choix que nous avons fait au centre de développement de produits stériles sera montré en exemple.

Prévention intégrée, protection collective
Dans la production de médicaments toxiques stériles, il faut combiner la protection du personnel vis-à-vis du produit et aussi celle du produit vis-à-vis du personnel. Par l’emploi de barrières physiques (isolateurs ou RABS) et le jeu des pressions, il est possible d’atteindre ce double objectif. Des exemples seront présentés : fabrication de la solution, remplissage.

• Protection individuelle
  Dans les cas où il est difficile d’implanter une prévention intégrée ou une protection collective, le recours aux protections personnelles sera de rigueur : Tyvek ou équivalent, gants (attention à la solubilité dans le latex), masques, casques à air respirable.