Mise au point d’une étude indicatrice de stabilité, prédictive et prospective, d’une formulation semi-solide de butylbromure de scopolamine (BBS)

Introduction
La Pharmacie à Usage Intérieur a été sollicitée pour le développement d’une formulation semi-solide de BBS 1% pour pallier à la rupture de Scopoderm^® TTS 1 mg/72 heures indiquée chez les patients souffrant de râles agoniques en soins palliatifs. L’objectif de notre étude est de développer et de valider une méthode de dosage de BBS, indicatrice de stabilité par HPLC-DAD pour les contrôles de routine et l’étude de stabilité.

Matériels et méthodes
Les conditions chromatographiques appliquées sont : Système HPLC-UV Agilent-Technologies 1290 series ; phase stationnaire : Colonne Luna® C18 (1,6 μm ; 4,6 × 100 mm), T=50 °C, débit = 0,4 mL/min, VINJ = 2 µL, λ= 210 nm. Les phases mobiles A et B sont composées d’acétonitrile et de l’acide perchlorique 0,2%. Une solution de BBS à 100 µg.mL-1 a été soumise aux conditions de dégradation forcée suivantes : 1 M de HCl, 0,01 M de NaOH, H2O2 3% à 80 °C, 80 °C et aux rayons UV afin d’identifier des produits de dégradation. La gamme d’étalonnage a été réalisée avec 3 standards de calibrations : 50, 100 et 150 g/mL, les standards de validation étaient de 60, 100 et 140 g/mL. La spécificité, la sélectivité, la linéarité, la limite de détection et de quantification, la précision, la justesse et le profil d’exactitude ont été évalués selon les recommandations du GERPAC et de la SFSTP.
L’étude de stabilité prédictive est réalisée en conditions de vieillissement accéléré : 32, 40 et 60 °C. L’étude de stabilité prospective est réalisée en conservant les échantillons à 5 et 25 °C pendant 24 mois. Les propriétés physico-chimiques analysées sont : l’aspect macroscopique, la teneur de BBS et ses impuretés, le pH et le spectre IR.

Résultats
Le temps de rétention du BBS était de 7 ± 0.6 min. Les DF en conditions acides, alcalines, chaleur et photo-oxydantes ont permis d’identifier l’impureté B. En milieu oxydant à 80 °C, plusieurs impuretés non spécifiées ont été observées. Les paramètres de validation étaient tous conformes aux spécifications : linéarité (R2 > 0,99), répétabilité et reproductibilité (CV<5% et CV<8% par ANOVA) et justesse (CV<10%). Les limites de l’intervalle de tolérance étaient toutes inclues dans l’intervalle d’acceptabilité prédéfini (10%).
A 3 mois de l’étude de stabilité, l’aspect macroscopique, les spectres IR, les variations de teneur de BBS et de pH sont conformes à 5, 25, 32 et 40 °C. l’impureté B est apparue à plus de 0.10% au bout de 15 jours à 60°C, 1 mois à 40 °C et 2 mois à 32 °C. La teneur de BBS à 60 °C a augmenté jusqu’à 146% à M1 en raison d’une perte hydrique dans la crème liée la perte d’étanchéité des seringues.

Discussion / Conclusion
La méthode de dosage est validée. La formulation est stable à 3 mois de conservation à 5 °C et 25 °C. L’étude prédictive de stabilité sera réalisée à M3 à partir des données de stabilité en conditions de vieillissement accéléré. Cela permet d’anticiper la stabilité à 5 et 25 °C à 12 mois ou plus en attendant les résultats de l’étude prospective en cours.