Implémentation de l’impression 3D dans un centre de lutte contre le cancer.

Introduction
Gustave Roussy est un des leaders mondiaux en oncologie, et également en oncologie pédiatrique. Les travaux de développement galénique du département de pharmacie en collaboration avec le département de pédiatrie ont permis de développer une suspension de temozolomide commercialisée en Europe KIMOZO^®. Fort de ce succès, et devant le virage ambulatoire de la cancérologie, mais aussi de l’ultrapersonalisation du traitement, il nous a été demandé de réfléchir à améliorer l’observance au traitement et comment pouvoir réaliser des formes et doses adaptées aux enfants atteints de cancer. Pour cela, nous nous sommes orientés vers l’impression 3D de médicament.

Choix équipement et zone de production
L’impression 3D de médicament étant récente dans utilisation clinique, à notre connaissance seuls deux essais en Espagne et aux pays bas ont permis de mettre en place en vrai vie l’utilisation de l’impression 3D ¹. Dans ces deux essais la solution technologique a été la semi-solide extrusion (SSE). Cette technologie est très intéressante car simple d’accès mais présente une résolution qui est plus faible que la technologie de base qui est la FDM fused deposing method ou la DPE direct powder extrusion. Ces technologies se basent sur la technologie la création d’un filament, il est ensuite fondu pour être imprimé. La FDM présente comme avantage une très bonne résolution mais nécessite la fabrication d’un filament par HME (hot melt extrusion) au préalable. La fabrication de ces filaments nécessite des extrudeurs de haute qualité, ce qui est aujourd’hui un des points de blocage à cette technologie au niveau hospitalier. La DPE elle réalise à partir d’un mélange de poudre une impression instantanée sans filament en réalisant le filament et en l’imprimant seul soucis l’écoulement de la poudre. A partir de ces constats nous avons fait le choix d’une imprimante versatile pouvant fonctionné malgré tout sur les trois technologies et avec un plateau d’impression suffisamment grand pour réaliser 200 « printlets » par série. Le choix de l’imprimante c’est orienté vers l’imprimante medimaker ² de chez fabrX^® (Londres) installée en avril 2022.
Au niveau production, pour protéger manipulateur de risque lié aux vapeurs des impressions, nous sommes dans une ZAC en dépression, avec un renouvellement tout air neuf

Partie Réglementaire & Projets en cours
A ce jour en routine nous réalisons une préparation sous le statut de préparation magistrale. Le principe actif est solubilisé dans un dérivé de PEG puis déposé liquide dans une gélule dure comme dans un précédent travail², cela a permis de traiter ambulatoire au lieu d’injection intraveineuse. Deux essais cliniques multicentriques sont en cours de rédaction pour confirmer les résultats obtenus à partir de ces préparations. Pour les essais cliniques la situation est là plus compliquée, nous nous sommes heurtés à un refus de l’ANSM du fait que notre molécule expérimentale est un BCS classe 2 BCS2 (faible solubilité bonne absorption) et une demande d’essai de bioéquivalence stricte, retardant l’ouverture de notre essai. Pour notre molécule en préparation en revanche l’absence de forme orale sur le marché de ce produit nous permet de passer en pré soumission actuellement, suite aux scientific advice de l’ANSM.

Intérêts de l’i3D et applications envisagées
En résumé nous travaillons actuellement sur deux axes avec l’impression 3D :
* Remplacer nos gélules et solution ou suspension buvable par des formes plus adaptées « gummies » ou film dispersible comme dans le cas du cyclophosphamide,
* Développer de nouvelles formes pour des produits tels que l’ONC201 ou encore pour des essais cliniques
Un projet institutionnel vient d’être valider pour réaliser des associations de « polypills » jusqu’à 3 molécules en une prise, associant antiémétique et chimiothérapies. L’objectif est double, améliorer l’observance mais aussi favoriser l’ambulatoire en permettant le passage en oral de chimiothérapies actuellement administrées par voie intraveineuse en l’absence de forme orale adaptée.

1. Lafeber I, Tichem JM, Ouwerkerk N, et al. 3D printed furosemide and sildenafil tablets : Innovative production and quality control. Int J Pharm. 2021 ;603:120694. doi:10.1016/j.ijpharm.2021.120694
2. Secretan PH, Vieillard V, Thirion O, et al. 3D-Printed, Liquid-Filled Capsules of Concentrated and Stabilized Polyphenol Epigallocatechin Gallate, Developed in a Clinical Trial. Antioxidants (Basel). 2023 ;12(2):424. Published 2023 Feb 9. doi:10.3390/antiox12020424