Impact du procédé de préparation sur la stabilité d’un gel topique anesthésiant

Introduction
L’association de trois principes actifs (PA), lidocaïne (LDO), épinéphrine (EPI) et tétracaïne (TRA) en solution est utilisée pour le traitement des plaies cutanées chez l’enfant. Pour faciliter et sécuriser l’administration du produit, une nouvelle formulation sous forme de gel a été développée. Le conservateur utilisé était le métabisulfite (MBS). Des études préliminaires ont mis en évidence l’apparition rapide d’une impureté critique liée à l’EPI, l’acide épinéphrine sulfonique (ESUL). L’EPI étant sensible à son environnement, une analyse des paramètres critiques du procédé de préparation a été réalisée. L’objectif de cette étude a été d’évaluer l’impact du procédé sur la formation d’ESUL. Ainsi, l’association de trois facteurs clés a été étudiée : la protection vis-à-vis de la lumière, l’ordre d’ajout des constituants et le temps de préparation.

Matériels et méthodes
Des gels contenant de la LDO (4%), de l’EPI (0,05%) et de la TRA (0,5%) ont été préparés selon deux protocoles. Le premier protocole (P1) comprend la mise en solution du MBS dans la solution contenant les 3 PA et d’une solution d’alginate, filtrées avant l’ajout de calcium pour la formation du gel. Ce protocole a nécessité 3 jours de préparation. Dans le second protocole (P2), des flacons ambrés ont été utilisés, le MBS a été ajouté avec le calcium et la préparation a duré 2 jours. Trois lots ont été préparés séparément par protocole (n = 3). Les échantillons conservés à 5°C pendant 3 mois ont été analysés par chromatographie liquide en phase inverse couplée à un détecteur UV (RPLC-UV) afin de déterminer les teneurs (en normalisation d’aire, NA %) en EPI et ESUL. Les propriétés rhéologiques du gel, le pH et les teneurs en EPI et ESUL ont été vérifiées à différentes échéances.

Résultats
Durant les 3 mois d’étude, les gels obtenus par les deux protocoles ont présenté des viscosités similaires (14,0 ± 1,4 Pa.s et 13,0 ± 0,6 Pa.s pour P1 et P2). Les pH étaient de 4,6 ± 0,0 et 4,1 ± 0,1 respectivement pour P1 et P2. Les teneurs en EPI pour P1 et P2 étaient respectivement de 96,3 ± 2,2 % et 102,9 ± 1,1 %. Pour l’ESUL, à T0, P1 a présenté une teneur moyenne de 0,5 ± 0,0% contre 0,2 ± 0,0% avec P2. A 3 mois, P1 et P2 montraient une teneur moyenne respectivement de 2,5 ± 0,0% et 0,8 ± 0,2%. Ce changement de protocole a permis de réduire le taux d’impureté présent à la fin de la préparation et maintenir un taux inférieur à 1,0% au bout de 3 mois de conservation au froid.

Discussion/Conclusion
Le protocole de préparation est un facteur important dans le développement d’une nouvelle formulation. Protéger de la lumière, changer l’ordre d’incorporation des constituants et réduire le temps de préparation ont permis de diminuer significativement la teneur en impureté critique. L’optimisation de ce protocole permettra d’envisager une meilleure durée de conservation de la préparation hospitalière de ce nouveau gel topique.