Identification des produits de dégradation et des mécanismes moléculaires utilisant des approches expérimentales et théoriques : application à la formulation d’une solution buvable d’ONC201 dans le gliome infiltrant du tronc cérébral

Le gliome infiltrant du tronc cérébral (GITC) est l’une des formes les plus agressives des tumeurs du système nerveux central qui touche principalement les enfants, avec un pic d’incidence autour de 7 ans. L’ONC201 est une nouvelle molécule capable de traverser la barrière hémato-encéphalique qui possède plusieurs mécanismes d’action ; c’est un antagoniste des récepteurs de type 2 à la dopamine ainsi qu’un activateur du Tumor Necrosis Factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) entre autres. Cette molécule a donné des résultats encourageants dans le traitement du GITC. Cependant, seules des gélules sont actuellement disponibles, ce qui limite l’utilisation de cette molécule aux plus jeunes patients. Il y a donc un besoin clinique non couvert, ce qui motive le développement d’une forme pédiatrique adaptée.
Cette molécule étant nouvellement découverte, peu d’information sont disponibles quant à sa stabilité par exemple, limitant ainsi la maitrise de qualité et de sécurité indispensable au processus de fabrication. Lors de nos études, nous avons constaté que l’ONC201 était sensible à la lumière et à l’oxydation ce qui nous a permis d’identifier les structures moléculaires des principaux produits de dégradation formés par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse. Puis nous avons étudié l’influence de certains facteurs sur la dégradation de l’ONC201 en milieu aqueux. Pour cela, nous avons combiné des approches théoriques (ab initio) et expérimentales pour compléter les précédentes informations obtenues. Un environnement acide (pH < 4) diminue la dégradation de l’ONC201, ce qui explique aussi les profils de dégradation observés en présence de certains antioxydants. La dernière étape de ce travail a consisté en l’identification des caractéristiques physico-chimiques de l’ONC201 en solution : la forme base de l’ONC201 n’est pas soluble et la forme sel n’est pas assez soluble pour l’usage clinique envisagé. Pour améliorer cette solubilité, il a été nécessaire de réaliser une solution avec un agent hydrotrope, la vitamine PP, permettant d’augmenter sa solubilité par 2. La caractérisation de ce complexe à l’état solide montre la formation d’un eutectique. L’ensemble de ces données a permis d’optimiser la formulation d’une solution buvable adaptée aux besoins cliniques pédiatriques dans le GITC et pourrait donc être intégré au programme compassionnel de notre hôpital.