Formulation et évaluation de la stabilité physico-chimique d’une suspension buvable d’allopurinol 20mg/mL

5 octobre 2022

V. Baillieu, P. Claraz, C. Sanchez, S. Benakouche, J. Le Liboux, V. Vasseur, T. Storme, A. Sabri
Hôpital Robert Debré, 48 Bd Sérurier, 75019 Paris, France

Introduction
L’allopurinol est indiqué dans les hyperuricémies symptomatiques. Les formes orales actuellement disponibles ne sont pas adaptées pour la pédiatrie. Une suspension buvable d’allopurinol 20 mg/mL formulée dans l’Ora-Blend est décrite stable 60 jours à 4 et 25°C dans la littérature [1]. L’Ora-Blend contient des excipients à effet notoire (paraben et sorbitol) ; un agent cariogène et hyperglycémiant (sucrose) ; et son osmolarité à 2107 mOsm/kg entraine des troubles digestifs. L’objectif de ce projet est d’étudier la stabilité physico-chimique de l’allopurinol dans l’Inorpha, véhicule plus adapté pour la néonatalogie (moins d’excipients et osmolarité à 170 mOsm/kg).

Matériels et Méthodes
La recherche d’une formulation optimale est entreprise et la palatabilité est évaluée (aspect visuel, odeur, goût, texture et arrière-goût). L’étude de stabilité est réalisée sur deux lots de suspension buvable dosée à 1200mg/60mL. Ils sont conservés à l’abri de la lumière, un lot à [4-8]°C et un à [20-25]°C. La sédimentation, le pH, l’osmolarité, les caractères organoleptiques sont étudiés à différents temps. Des dosages en triplicatas sont réalisés à J0, 1, 2, 15, 30, 60, 90 et 120 par HPLC couplée à un détecteur à barrette de diodes. La méthode de dosage de la Pharmacopée Européenne a été adaptée (colonne greffée C18, phase mobile : 95% de KH2PO4 1,25g/L et 5% d’acétonitrile (v/v)). La méthode indicatrice de stabilité est validée selon la norme ICH Q2 (R1) et après essais de dégradation forcée par UV, HCl, NaOH et H2O2.

Résultats
La mise en suspension dans l’Inorpha seul, entraîne une sédimentation importante en 24h. L’ajout de cellulose et de gomme xanthane a été testé et 0.5% de gomme xanthane permet de diminuer cette sédimentation. Sur un total de 11 personnes, 72,7% trouvent la suspension bonne à très bonne à J0 et J70. La linéarité (r2 = 0,9994), l’exactitude (recouvrement moyen = 99.7% ± 0.77), la répétabilité (coefficient de variation (CV) pour 80, 100 et 120μg/mL respectivement à 0.50 ; 0.68 ; 0.44%) et la fidélité intermédiaire (CV = 1.56 ; 1.29 ; 1.03%) de la méthode sont validés. A l’étude de dégradation forcée, la suspension est stable à la lumière ; se dégrade à la chaleur, à l’oxydation, et en milieu acide et basique. Le pH reste stable à 4.78 ± 0.02 pendant l’étude. L’osmolarité à J60 est de 190 ± 5 mOsm/kg. La teneur en allopurinol est restée entre 90-110% de la teneur initiale pendant 120 jours tant au froid qu’en ambiant.

Conclusion
La suspension buvable d’allopurinol 20 mg/mL formulée dans l’Inorpha avec 0.5% de gomme xanthane est stable physico-chimiquement à [4-8]°C et à [20-25]°C pendant 120 jours.

[1] Allen LV et al. Stability of acetazolamide, allopurinol, azathioprine, clonazepam and flucytosin in extemporaneously compounded oral liquids. AJHSP 1996 ; 53:1944-9

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