Formulation d’une suspension buvable de pyriméthamine à usage pédiatrique

Introduction
La pyriméthamine (PYR) est le traitement de 1ère ligne de la toxoplasmose congénitale chez le nouveau-né. En France, aucune forme pharmaceutique n’est adaptée à cette classe d’âge. L’objectif était de développer une formulation de PYR adaptée à la pédiatrie et réaliser les études de stabilité physico-chimique et microbiologique.

Matériels et Méthodes
La formulation développée est constituée de PYR à 5 mg/mL, gomme de xanthane (Gx) 0,5% (épaississant), sucralose 0,016% (édulcorant), sorbate de potassium (SK) 0,3% (conservateur) et de tampon citrate (pH 3,0 - 0,2%).
Une étude de sédimentation par dosage du surnageant a été réalisée sur des flacons conservés à 20°C (n=3) et 5°C (n=3) dosés à J0 puis à M1, M3 et M6 et comparés à J0.
Afin de valider la concentration en SK, l’essai « efficacité de la conservation antimicrobienne » (Ph. Eu. 5.1.3) a été réalisé avec 0,2% et 0,3% de SK. Les souches de microorganismes ont été séparément ajoutées aux flacons de PYR et les résultats lus à J0, J14 et J28. A J14, une réduction de 99,9% pour les germes aérobies et 90% pour les levures et moisissures était attendue.
La stabilité de la formulation a été étudiée sur 6 mois à 20°C (n=3) et à 5°C ± 3°C (n=3). La teneur, les produits de dégradation (PD), le pH, l’osmolalité et l’aspect ont été suivis au cours du temps (n=2 mesures par flacons sauf pH).
Les échantillons ont été dosés par une méthode HPLC-UV indicatrice de stabilité validée : colonne kinetex coreshell thermostatée à 40°C, gradient acétonitrile/méthanol/tampon KH2PO4 (pH 3, 10 mM), λ fixée à 230 nm + scan 190-400 nm. La formulation est stable si la teneur est > 95% et les PD < 0,1 %.
Une étude de stabilité microbiologique a été réalisée à 5°C : flacons non ouverts (n=3) à J0, M1, M2, M3 et M5 et flacons prélevés quotidiennement durant 3 mois (n=3) à J0, M1, M2 et M3 (essai Ph. Eu.2.6.12). La recherche spécifiée d’Escherichia coli a également été réalisée sur ces mêmes flacons (essai 2.6.13).

Résultats
L’étude de sédimentation a montré à 6 mois une baisse de 4,6 % de la teneur dans le surnageant à 20°C et une augmentation de 9,6% à 4°C, probablement lié à un phénomène de crémage réversible par agitation. Avec 0,2 % de SK, les réductions en terme d’UFC pour SA et E. coli n’étaient pas satisfaisantes. Une concentration de 0,3% de SK a été retenue (réduction de 100% sauf pour SA : 89,5%). La formulation est stable jusqu’à S8 à 20°C et S22 à 5°C, au regard du suivi du pH (moy de 5,80 ± 0,10 à 20°C et 5,93 ± 0,11 à 5°C), de l’osmolalité (moy de 44,6 ± 1,2 à 20°C et 42,5 ± 1,8 mOsm/kg H2O à 5°C), de la teneur en PYR (perte teneur de 1,58 ± 0,21 % à 20°C et 1,80 ± 0,19 % à 5°C). Aucun PD n’a été détecté. La qualité microbiologique (essai 5.1.4) est maintenue pendant 5 mois avant ouverture et après 3 mois de prélèvement quotidien à 5°C.

Conclusion
La Gx réduit la sédimentation et la concentration de SK choisie limite les contaminations microbiologiques. La formulation développée est validée et sera conservée à 5°C durant 14 semaines.

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