Étude de stabilité d’une solution de cyclophosphamide 10 mg/mL

Contexte
Le cyclophosphamide, est utilisé chez les patients pédiatriques par voie orale dans le traitement d’entretien de cancers tels que les sarcomes d’Ewing et les rhabdomyosarcomes. Seuls les comprimés sont commercialisés ce qui est difficilement compatible pour la prise en charge des patients pédiatriques. Ainsi, les pharmacies hospitalières ont recours à la fabrication de préparations magistrales orales liquides pour lesquelles peu de données de stabilité sont disponibles. La forme fréquemment réalisée correspond à un sirop contenant des excipients à effets notoires (EEN).

Objectifs
Cette étude avait pour objectif de formuler une solution buvable de cyclophosphamide à 10 mg/mL sans EEN et de réaliser une étude de stabilité afin de fixer une durée de conservation.

Méthodes
Trois lots de solutions orales de cyclophosphamide ont été préparés avec de l’Endoxan^® poudre pour solution injectable 1000 mg, de l’eau stérile et de l’Inorpha^®. Ces préparations ont ensuite été conditionnées dans des flacons en verre ambré et conservées à 2-8°C.
Une méthode de dosage indicatrice de stabilité a été développée puis validée à l’aide d’un système chromatographique UHPLC avec détection UV. Des dégradations forcées du cyclophosphamide ont été réalisées dans différents conditions (hydrolyse acide et alcaline, oxydative, thermique).
La stabilité physicochimique (pH, osmolalité, concentration et examen visuel) de la préparation a été évaluée sur 93 jours à J0, J4, J7, J28, J42, J57 et J93.

Résultats
La méthode chromatographique permet une bonne séparation entre le cyclophosphamide et ses produits de dégradation. La méthode a été validée en termes de linéarité (R2 > 0,99), d’exactitude (biais maximal : 1.63%), de précision (coefficient de variation : 0.57%) et de spécificité selon les recommandations de l’International Council for Harmonisation (ICH). Aucun effet matrice n’a été observé.
La concentration en cyclophosphamide est restée supérieure à 95% de la concentration initiale jusqu’à 57 jours (97.7% à J57 ; 93.2% à J93).
Le pH (4.8 à J0 ; 4.5 à J93) et l’osmolalité (124 mOsm/kg à J0 ; 121 mOsm/kg à J93) sont restés stables jusqu’à J93. L’examen visuel n’a montré aucun changement macroscopique pendant l’étude.

Conclusion
Une solution buvable de cyclophosphamide 10 mg/mL sans EEN a été développée grâce à la formulation neutre de l’Inorpha^®. Ce véhicule comporte, en plus d’un arôme, un agent masquant l’amertume particulièrement intéressant pour ce principe actif. Cette préparation semble stable concernant ses propriétés physico-chimiques pendant au moins 57 jours quand elle est conservée dans des flacons en verre ambré au réfrigérateur.

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