Développement et validation de la radiosynthèse automatisée du [¹⁸F]DPA714, un radiotraceur pour l’imagerie TEP de la neuro-inflammation

Contexte
La protéine TSPO (Tryptophan-rich Sensory Protein transducer of Oxygen) est impliquée dans plusieurs processus physiologiques importants, tels que l’apoptose et la régulation de la prolifération cellulaire. Dans le cerveau sain, l’expression de la TSPO est négligeable, mais en condition neuro-inflammatoire, l’expression de la TSPO est augmentée notamment dans les cellules microgliales, ce qui fait de cette protéine un biomarqueur d’intérêt dans l’imagerie de la neuro-inflammation (NI) par tomographie à émission de positons (TEP). De nombreux radiotraceurs de la TSPO ont été développés en tant qu’outils non-invasifs d’imagerie moléculaire de la NI dans des pathologies diverses comme les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires, les cancers et les maladies infectieuses telles que les formes sévères de COVID. Actuellement, le radiotraceur le plus abouti est un dérivé des pyrazolopyrimidines appelé [¹⁸F]DPA714, utilisé dans différents essais cliniques afin de suivre la NI et/ou aider à la décision thérapeutique. Le [¹⁸F]DPA714 est actuellement impliqué dans de nombreux essais cliniques à travers le monde. Cependant, aucun essai clinique n’a encore été enregistré dans la région de Marseille. Ainsi, notre objectif est de développer et de valider la radiosynthèse automatisée du [¹⁸F]DPA714 sur notre module de synthèse avec ses différents contrôle de qualité associés et de constituer le dossier du médicament expérimental (DME).

Matériel & Méthodes
La radiosynthèse multi-étape a été élaborée en se basant sur les données issues de la littérature¹. La séquence de radiosynthèse a été écrite sur le logiciel soft PLC. Cette séquence a été optimisée via des tests en charge suivis de tests fluorés. Différents contrôles de qualité ainsi que le développement de la méthode analytique par chromatographie liquide haute performance ont été réalisés, selon les exigences de la Pharmacopée Européenne (PE)².

Résultats
La séquence de programmation de la radiosynthèse a été développée, implémentée sur le module de synthèse et optimisée grâce aux tests en charge et aux tests fluorés. Un lot de [¹⁸F]DPA714 a été produit avec un rendement radiochimique corrigé de la décroissance de 22%, ce qui est similaire aux rendements décrits dans la littérature, et avec une pureté radiochimique supérieure à 95%.
La méthode analytique développée avec le DPA714 non-radioactif a permis la détermination de l’identité et de la pureté du [¹⁸F]DPA714. Grâce aux autres contrôles de qualité conduits comme décrit dans la PE, nous avons montré que notre [¹⁸F]DPA714 respectait les normes de qualité pharmaceutique et microbiologique requises pour un médicament injectable.

Conclusion
A notre connaissance, nous sommes la première équipe à développer et valider la radiosynthèse automatisée du [¹⁸F]DPA714 sur le module de synthèse Modular-lab Pharm Tracer^®. Ces travaux vont contribuer à la constitution du DME, élément essential pour la réalisation d’essais cliniques impliquant ce radiotraceur au CERIMED.
1. Kuhnast et al., 2012 ; 2. Eur.Pharm. 10.0, 2.2.46, 86 (01.2020)

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