Développement d’une nouvelle formulation pédiatrique de suppositoires hydrophiles de pentobarbital et comparaison avec des formulations lipophiles

Contexte et Objectifs
Notre pharmacie prépare des suppositoires lipophiles de pentobarbital sodique (P) dans du Witepsol^® (W) pour la sédation d’enfants lors des examens radiologiques. Cette formule présente des difficultés de préparation (difficultés d’homogénéisation liée à l’insolubilité du P dans le W) qui réduisent son taux de conformité aux exigences de l’essai d’uniformité de teneur (UT) de la pharmacopée européenne (PE).
L’objectif de ce travail a été de développer une nouvelle formule de suppositoire hydrophile (SH) à base de gélatine et polyéthylène glycol 4000 (PEG), plus facile à préparer et à contrôler.

Matériels et méthodes
Après avoir établi la solubilité de P dans l’eau par surcharge et centrifugation, 3 lots de 60 unités pour 4 formules différentes de SH à 60 mg de P ont été préparés : F1 (25% gélatine) ; F2 (20% gélatine) ; F3 (25% gélatine et 4% PEG) et F4 (20% gélatine et 4% PEG). L’UT des lots préparés par 2 manipulateurs sans expérience de préparation de suppositoires a été calculée via les valeurs d’acceptation (VA) suivant la monographie 2.9.40 de la PE (VA cible < 15 %). Des mesures de dureté (D) et du temps de ramollissement (TR) ont été réalisés. Des essais de dissolution ont été menés en utilisant un système de cellule à flux continu, avec 500 mL de tampon phosphate à pH 6,8 et un débit de 20 mL/min selon la monographie 2.9.3 de la PE. Des prélèvements (jusqu’à 120 mn) ont été réalisés et dosés par une méthode validée de spectroscopie UV à 240 nm. Les résultats ont été comparés avec deux formulations lipophiles F5 à base de W et F6 à base de W et d’acide oléique (1). Les analyses ont été réalisées en triplicat et les résultats sont exprimés en moyenne ± écart type.

Résultats
La solubilité du P dans l’eau était à 450 mg/ml. L’UT était conforme pour tous les SH (VA à 5,7 ± 0,4%, 6,5 ± 1,0%, 6,4 ± 1,2% et 7,9 ± 3,9% pour F1, F2, F3 et F4 respectivement) et pour F6 (6,2 ± 1,4%) mais non conforme pour F5 (28 ± 22,0%). Les TR étaient inférieurs à 2 mn pour tous les SH, contre 8 mn pour F5 et 3 mn pour F6. Les mesures de D ont montré un poids d’écrasement de 1,7 ± 0,1 kg pour F1 et F3 ; 1,2 ± 0,0 kg pour F2 et 0,9 ± 0,1 kg pour F4, contre 3,4 ± 0,2 kg pour F5 et 0,9 ± 0,1 kg pour F6. La quantité de P libérée lors des essais de dissolution était supérieure à 80 % de la quantité nominale à 10 mn pour F1 et F4, 5 mn pour F2 et F3. Pour F5 et F6, cette quantité n’a été retrouvée qu’à partir de 90 mn.

Discussion – Conclusion
Les résultats démontrent une supériorité des formulations de SH en termes de taux de conformité et de propriétés galéniques, hormis celles contenant moins de gélatine du fait de la faible résistance à l’écrasement. Le TR et la cinétique de libération sont en faveur d’une libération rapide par rapport aux suppositoires lipophiles, impliquant une potentielle réduction du délai de sédation. Après validation d’une formulation en concertation avec les cliniciens, une étude de stabilité sera menée.

Référence
1. Lebrat M et al. Pharmaceutics. 2023, 15(3), 755