Développement d’une nouvelle forme galénique de pentoxyfylline par impression 3D

Contexte
La pentoxifylline est utilisée dans la prise en charge de l’ostéoradionécrose mandibulaire, complication grave de la radiothérapie cervico-faciale. Depuis l’arrêt de commercialisation de la spécialité en août 2022, la continuité thérapeutique de la forme comprimé 400mg LP (libération prolongée) repose sur des préparations hospitalières sous forme de gélules de 250 mg à raison de 3 gélules par prise dû à l’impossibilité de reproduire le profil LP. Les techniques classiques de préparation à l’hôpital ne permettent pas de réaliser de forme à libération modifiée précise ainsi l’impression 3D a été investiguée pour répondre à cet enjeu. La technique d’extrusion à chaud a permis de faire des formes à libération prolongée mais elle est difficilement applicable à l’hôpital de par sa durée et la nécessité de formuler un filament de principe actif. L’objectif est de développer une « encre pharmaceutique » à base de pentoxifylline répondant aux exigences de libération prolongée via la technologie d’extrusion semi-solide pour remplissage automatique des gélules.

Matériel et méthodes
Dix formulations ont été élaborées en faisant varier la nature et les proportions des excipients, combinant agents de libération modifiée, plastifiants et polymères gastro-résistants. Un test de dissolution après remplissage des gélules a été réalisé pour chaque formule pour savoir lesquelles répondent à la monographie USP (United States Pharmacopeia) du produit fini pentoxifylline qui a été utilisée comme référence. L’essai de dissolution a été réalisé selon la monographie 2.9.3 de la Pharmacopée Européenne. Une fois les critères de dissolution atteints, la précision de dose ainsi qu’une étude de stabilité ont été réalisés.

Résultats
La formulation qui a été retenue est celle associant pentoxifylline (30%), propylène glycol (47%), hydroxypropylméthylcellulose de haute viscosité (15%) et Eudragit L100 (8%). Les tests de dissolution qui ont été faits à 75 tours par minute dans 900mL d’eau montrent un profil de libération prolongée avec 12% de principe actif libéré à une heure, 25% à 2 h (heures), 43% à 4h, 54% à 6h, 73% à 10h, 77% à 12h, 86% à 16h et 97% à 24 h reproductible entre les gélules testées. Le profil obtenu est compatible avec les spécifications de la monographie USP de référence. Les essais de dégradation forcée montrent une stabilité dès 3 mois et les précisions de doses montrent +/-7% ce qui est mieux que les gélules faites par remplissage manuel.

Conclusion
La formulation retenue présente un profil de libération prolongée conforme aux spécifications de la monographie USP de référence, validant ainsi la faisabilité d’une encre semi-solide à base de pentoxifylline pour le remplissage de gélule compatible avec la volumétrie de traitement. Les travaux à venir porteront sur la caractérisation rhéologique de l’encre afin d’évaluer son imprimabilité dans le temps.