Développement d’une méthode CLHP indicatrice de stabilité des comprimés de Carbimazole et étude de stabilité du comprimé reconditionné

Introduction
La maladie de Graves néonatale, rare mais grave chez les nouveau-nés, met en évidence le rôle du Carbimazole (CBZ), un antithyroïdien synthétique. L’administration pédiatrique du CBZ est complexe, nécessitant le recours à la formulation d’une suspension orale. Dans notre établissement, il est déblistérisé, reconditionné pour la délivrance unitaire, puis utilisé pour produire la suspension orale. Les Bonnes Pratiques de Préparation (BPP) de 2023 soulignent la nécessité d’une étude de stabilité et d’une méthode analytique pour réaliser le contrôle d’uniformité de teneur. Le CBZ, une prodrogue hydrolysée en métabolite actif Thiamazole (THZ), nécessite une protection contre l’humidité. Des changements organoleptiques des comprimés de CBZ reconditionnés ont soulevé des inquiétudes. Nous avons donc cherché à développer et valider une méthode de Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP) indicatrice de stabilité afin de détecter, quantifier les produits de dégradation et réaliser une étude de stabilité.

Matériel et méthode
La méthode CLHP a été développée sur une colonne XTerra RP18 (Waters ; 150x4,6 mm ; 5 µm), avec une phase mobile (acétonitrile – ACN ; eau pH7 ; 20:80, v/v) en élution isocratique (1 mL/min). Les échantillons ont été préparés dans un mélange faible en eau (ACN : eau pH7 ; 70:30, v/v) pour minimiser l’hydrolyse. La quantification a été réalisée par détection UV-DAD (de 190 à 400 nm) à 252 nm sur le logiciel Chromeleon V7.2 (ThermoFischer, USA). Des dégradations forcées ont été effectuées en conditions de stress acide, alcalin, oxydatif et thermique. Les données de la littérature indiquent que le CBZ n’est pas photosensible, le stress photolytique n’a donc pas été étudié. L’étude de stabilité du CBZ a été conduite sur six mois selon les lignes directrices du GERPAC.

Résultats
Les produits de dégradation, le THZ et des dérivés oxydatifs, ont été efficacement séparés et identifiés. La validation de la méthode, selon les lignes directrices ICH Q2, a montré une bonne répétabilité, résolution, spécificité, précision, exactitude et linéarité (0,6 à 1,4 mg/mL). Les comprimés de CBZ reconditionnés stockés à 25 ± 2°C et 60 ± 5% d’humidité relative ont été analysés par cette méthode. Le THZ, détectable à J0, a augmenté à 121% de la valeur initiale à J28 et jusqu’à 178% à six mois, indiquant que le reconditionnement pourrait favoriser l’hydrolyse du CBZ, altérant ainsi la durée de conservation. Cependant, les niveaux de THZ représentent moins de 1% de la quantité de CBZ. Le CBZ est donc stable à six mois (96,3% de la valeur initiale).

Conclusion
La stabilité du CBZ reconditionné a été démontrée jusqu’à six mois avec peu de dégradation en métabolite actif THZ. Cette méthode assure une préparation plus sûre de la suspension orale de CBZ, répondant aux besoins pédiatriques et aux nouvelles exigences des BPP. La prochaine étape est de développer une procédure d’uniformité de teneur pour la suspension orale de CBZ.