Contrôle qualité des diffuseurs de 5-fluorouracile à travers leur conditionnement

Introduction
Le contrôle qualité analytique des préparations anticancéreuses destinées à la voie intraveineuse permet de garantir au patient la fabrication du bon médicament à la bonne dose. Ce contrôle nécessite un échantillonnage. Certains conditionnements comme les diffuseurs ne disposent pas de site de prélèvement et ne peuvent être contrôlés analytiquement. L’objectif de ce travail était de valider en routine l’exactitude de la dose du 5-fluorouracile (5FU), de manière non invasive à travers un conditionnement, par spectroscopie Raman (SR).

Matériels et méthodes
Un spectromètre Raman transportable (i-Raman Prime, 785 nm, Metrohm^®) a été utilisé. Un modèle de quantification du 5FU par régression des moindres carrés partiels (PLS) sur une gamme de concentrations de 5 mg/mL à 50 mg/mL à travers des flacons a d’abord été validé selon la méthode du profil d’exactitude recommandée par le société Française des sciences et techniques pharmaceutiques
(SFSTP) avec un intervalle β de 95 % et une limite d’acceptabilité de +/- 15 %. Trois gammes de 5 niveaux de concentrations ont été préparées 3 jours différents pour construire le modèle de calibration.
Pour estimer la justesse et la fidélité de la méthode, 3 standards de validation ont été préparés en triple pour chaque gamme. Pour transposer le modèle « flacon » à la mesure des diffuseurs, 3 diffuseurs de concentrations connues ont été analysés. Un total de 9 diffuseurs issus de la production de routine a ensuite été analysé en zone de production.

Résultats
La zone spectrale d’intérêt a été définie entre 400 et 2200 cm^-1. Les prétraitements réalisés sur l’ensemble du jeu de données étaient un lissage par Savitzky-Golay, une correction de ligne de base par régression des moindres carrés pondérés ainsi qu’une dérivée seconde. Le modèle en flacon a été validé pour l’ensemble de la gamme étudiée. La mesure des diffuseurs de référence a permis de corriger les résultats prédits d’une partie de leur biais multiplicatif (1,6479, p<0,05). La moyenne des erreurs relatives, calculées en valeur absolue, était de 8,89 % [3,16 – 14,62] IC95. Ces résultats sont compatibles avec l’objectif de l’utilisation de la SR en routine pour le contrôle qualité du 5FU en diffuseur.

Conclusion
Le modèle de quantification en flacon a été validé selon les recommandations de la SFSTP sur l’ensemble de la gamme thérapeutique. La correction du biais de mesure entre la mesure réalisée en flacon et en diffuseur a permis de corriger en partie l’effet du conditionnement. La faisabilité du dosage des diffuseurs de 5FU en routine, directement à travers le diffuseur a ainsi été démontrée. Des mesures supplémentaires sur des préparations patient sont en cours afin de confirmer la robustesse de la méthode avant de l’appliquer en routine pour le contrôle qualité analytique des diffuseurs de 5FU préparés à l’hôpital.

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