Mise en place d’un protocole d’induction de tolérance au nirogacestat chez un patient répondeur : étude de stabilité d’une forme buvable en solution

Objectif
Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs bénignes des tissus mous, non métastatiques, douloureuses et difficiles à réséquer. Quand la chirurgie n’est pas concevable, un inhibiteur de la gamma-sécrétase, le nirogacestat, est recommandé. Notre patient a bien répondu au traitement mais a développé un effet indésirable cutané majeur, nécessitant une induction de tolérance avec des formulations liquides. Une étude antérieure a montré que le nirogacestat, dissous à 2 mg/mL dans l’ORA-SWEET^® (excipient compatible), se dégradait en 48 heures, la plus lente étant à +4°C, comparativement à une conservation à -20°C et +25°C. Notre objectif était de capter le moment de la dégradation de la solution en raccourcissant les temps de prélèvement pour la détermination des concentrations (C°) de nirogacestat.

Matériel et méthode
Après validation d’une méthode HPLC avec détection par barrette de diodes et le méthylclonazépam comme étalon interne, des mesures en triplicat de solutions à 2 mg/mL ont été effectuées à 240 nm. La valeur moyenne, en mg/L, des 3 concentrations d’une solution extemporanée (Pex) correspond à 100 % de nirogacestat. Les concentrations mesurées dans le temps sont exprimées en pourcentage de cette valeur. Les écarts compris entre -10 % et +10 % sont considérés comme conformes pour la voie orale. Deux axes ont été explorés : le premier, comprenant la préparation Pex H0 (1ère préparation extemporanée à H0, début de l’étude), conservée à +4°C, sortie une première fois pour un dosage à H7 (7 heures), puis une seconde fois pour un dosage à H24 (24 heures). Le deuxième axe incluait une nouvelle préparation extemporanée, réalisée 7 h après Pex H0, appelée Pex H7, ainsi qu’une dernière préparation (la 3e) 24 h après Pex H0 (Pex H24).

Résultats / Discussion
La C° moyenne des 3 solutions PexH0 = 50,353 mg/L (soit 100 % de nirogacestat). C° moyenne des 3 dosages PexH7 = 88,26 mg/L (175 %) et de PexH24 = 48,373 mg/L (96 %).
Les deux préparations extemporanées supplémentaires ont servi de témoins pour les conditions opératoires de préparation des injections d’une part, et pour la phase de séparation chromatographique/détection d’autre part.
À H7, le seuil de +10 % a été dépassé. Cela pourrait s’expliquer par un temps d’équilibration à température ambiante insuffisant avant le prélèvement de la solution.
À H24, le temps d’équilibration à température ambiante avant l’injection a été optimal, et la C° moyenne était conforme aux attentes.

Conclusion
Il est probable que le moment de dégradation significative de notre préparation de nirogacestat 2 mg/mL dans l’ORA-SWEET^® se situe entre 24 et 48 heures. Cette stabilité sur 24 heures reste cependant à confirmer. Si elle l’est, cela permettrait à l’unité de fournir une solution buvable utilisable pendant 2 jours consécutifs.

Mots-clés : stabilité des médicaments ; formes liquides orales ; inhibiteur de la gamma-sécrétase

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