Identification des paramètres critiques d’un applicateur de film dans le cadre de la production de films orodispersibles d’hémi-succinate d’hydrocortisone.

Objectif
Les films orodispersibles (ODF) présentent divers avantages, tant sur la facilité d’administration pour certaines populations (i.e. pédiatrie, gériatrie), que pour les possibilités d’ajustement de posologie. Cependant peu de spécialités pharmaceutiques sont disponibles et la production des ODF au sein des pharmacie à usage intérieur (PUI) est peu développée. L’utilisation d’un applicateur automatique de film aspirant-chauffant (AAF) apparait comme une solution prometteuse pour réaliser des ODF à l’hôpital.
L’étude porte sur l’identification et l’évaluation des paramètres critiques du procédé utilisé pour la fabrication d’ODF contenant 1,0 mg d’hémi-succinate d’hydrocortisone (HCS) à l’aide de l’AFF.

Matériels et méthodes
Les ODF d’HCS sont composés d’eau stérile versable, d’hydroxypropyl méthylcellulose, d’amidon de maïs, de carbonate de calcium, de sucralose, de propylène glycol et d’HCS injectable (Upjohn^®) utilisée à 10 mg/g.
L’AAF (TQC Sheen^®) utilisé a été réglé afin d’obtenir un film de 200 cm2. Des échantillons de 2 cm2 ont été découpés manuellement puis conditionnés en système Medi-Dose^®.
Un plan factoriel complet 24 a été réalisé afin d’étudier les paramètres de l’AAF : hauteur du couteau d’application (300-700 µm), vitesse d’application (5-25 mm/s), température (60-70°C) et temps de séchage (30-50 min) avec un point central tripliqué. Les facteurs de réponse étaient : l’épaisseur et la masse des films, la dose et les impuretés de dégradation de l’HCS (HPLC-UV), l’écart relatif par rapport à la dose attendue, le temps de dissolution (t80%, USP IV) et l’humidité résiduelle (dessiccateur halogène).

Résultats
Les facteurs significatifs communs à toutes les réponses sont la hauteur du couteau et la vitesse d’application, ainsi que leur interaction. Il existe une corrélation attendue entre l’épaisseur, la masse et la dose. La température de séchage n’impacte que l’humidité résiduelle et la température n’a aucune influence dans les conditions étudiées. Il n’y a pas de dégradation de l’actif à J0 (étude de stabilité en cours). Presque toutes les expériences sont conformes au test de l’uniformité de masse sauf pour les conditions associant une hauteur du couteau de 700 µm à une vitesse d’application de 5 mm/s (3/4 non valides). Le point central présente une teneur de 1,01 ± 0,05 mg conforme à la dose attendue, respecte l’uniformité de masse et montre un t80% de 5,8 ± 0,4 min équivalent au temps de dissolution du Setofilm^® (ODF d’ondansétron).

Conclusions
Pour produire les ODF, deux facteurs sont prépondérants notamment pour la maitrise de la teneur et l’uniformité des masses : la hauteur du couteau et la vitesse d’application. Cependant, la hauteur du couteau ne semble pas être un paramètre pertinent pour l’ajustement de la dose d’HCS dans les ODF.
Ces premiers résultats confirment le potentiel de ce procédé pour la production d’ODF au sein des PUI pour des actifs compatibles.

Mot-clé : Développement de médicament, Plan expérimental, Hydrocortisone

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