Glycation et oxydation : déterminants clés du comportement physicochimique du trastuzumab déruxtécan (Enhertu®) en solution de perfusion glucosée
30 septembre 2026
C. Juul1, Y. Mayssa Bendiab1, E. Hindès1, V. Cochard2, Salma Fourati3, D. Combeau1, G. Chevreux, M. Antignac1, H. Sadou Yayé11 Service de Pharmacie à usage intérieur, Hôpital Universitaire Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Sorbonne Université, Paris, France
2 Université Paris Cité, CNRS, Institut Jacques Monod, Paris, France
3 Service de Biochimie endocrinienne et oncologique, Hôpital Universitaire Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Sorbonne Université, Paris, France
Introduction
Le trastuzumab deruxtecan (T-DXd) est un anticorps conjugué (ADC) anti-HER2 dont la stabilité après dilution reste peu documentée malgré un intérêt majeur pour l’organisation des préparations en pharmacie hospitalière. L’objectif de cette étude était d’évaluer la stabilité physicochimique et fonctionnelle du T-DXd dilué dans du glucose à 5 % (G5%) dans des conditions représentatives de la pratique clinique.
Matériel et méthodes
Trois lots de T-DXd à 1 et 4 mg/mL ont été préparés en présence de G5%, dans des poches multicouches en polypropylène, puis conservées à 2–8 °C ou à 25 °C pendant 28 jours. Une stratégie analytique orthogonale a été mise en œuvre afin de suivre les principaux attributs qualité critiques : pH, aspect visuel, turbidité, stabilité colloïdale (DLS), agrégation et fragmentation (SEC), hydrophobicité (HIC), profil de glycosylation (HILIC), hétérogénéité de charge (CEX), modifications structurales (LC-MS) et activité biologique (ELISA HER2 et affinité FcR).
Résultats
Le pH est resté stable (5,4–5,5) et aucune particule visible ni augmentation de turbidité n’a été observée. Les teneurs en anticorps intact mesurées par chromatographie d’affinité Protéine A sont restées stables (< 5 % de variation) sans effet significatif de la concentration, de la température ou du lot. Les analyses SEC, HIC, DLS et HILIC n’ont révélé ni agrégation, ni fragmentation, ni modification du profil de glycosylation. L’intégrité du conjugué et du système linker-payload a été préservée, sans signe de déconjugaison ou de perte du payload. En revanche, la CEX a mis en évidence une augmentation progressive des variants acides à 25 °C à partir de J21. Les analyses LC-MS ont confirmé l’apparition de phénomènes d’oxydation et de glycation dès J14 à température ambiante, alors qu’aucune modification significative n’était observée sous réfrigération. Ces altérations se sont accompagnées d’une diminution de l’activité de liaison à HER2 à 25 °C (78 % d’activité résiduelle à J28 contre 94 % à 2–8 °C).
Conclusion
Le T-DXd dilué dans du G5 % conserve ses caractéristiques physicochimiques, structurales et fonctionnelles pendant au moins 28 jours à 2–8 °C. À température ambiante, des modifications chimiques progressives affectent l’activité biologique à partir d’une semaine de conservation. Ces résultats soutiennent la faisabilité d’un stockage prolongé des préparations diluées de T-DXd en pharmacie hospitalière sous conditions réfrigérées.