Gel topique de kétamine 2% - Amitriptyline 1% : quelle concentration en Poloxamère 407 choisir ?

Introduction
Un gel topique contenant 2% m/V de kétamine et 1% m/V d’amitriptyline est en développement pour le traitement symptomatique des douleurs neuropathiques en échec thérapeutique. Le poloxamère 407 (P407) a été choisi pour ses propriétés thermo-gélifiantes : conditionnement en tube sous forme liquide (après réfrigération) et application cutanée sous forme gélifiée (température ambiante). L’objectif de ce travail était de déterminer une concentration optimale de P407 pour obtenir une température de gélification (Tgel) < 20°C et d’étudier les facteurs susceptibles de l’impacter.

Matériels et méthodes
La variabilité inter-lots et la concentration en P407 ont été évaluées sur des gels formulés sans principes actifs (PA) à partir de 3 lots et 3 concentrations de P407 (20%, 22,5% et 25%) (n=1), et sur des gels avec PA sur 2 lots et 2 concentrations de P407 (22.5% et 25%) (n=3). L’impact des PA a été évalué en comparant des gels avec et sans PA à 22,5% de P407 (n=3). L’influence du procédé de dispersion a été évaluée variant la durée et la vitesse (V) d’un Ultra-turrax (UT) (1 min à V2 ou 5 min à V3) ou d’un agitateur à pales (1 min ou 5 min), sur des gels formulés à 25% de P407 sans PA (n=1). Les Tgel ont été déterminées à partir des mesures de viscosité entre 15 et 25°C obtenues grâce à un rhéomètre RM 200 CP 4000 PLUS Lamy Rheology à géométrie cône plan (angle de 1,98°, diamètre 20mm).

Résultats
Les moyennes des Tgel obtenues à partir des 3 lots testés sont de 22,1 ± 0,8°C (CV=3.6%) à 20% de P407, 20 ± 1,1°C (CV=5.5%) à 22,5% de P407 et 17 ± 1,3°C (CV=7.6%) à 25% de P407. L’ajout des PA fait varier la Tgel de 21,3 ± 0,5°C à 19,8 ± 0,4°C sur un gel formulé à 22,5% de P407. A 22,5% et 25% de P407 avec PA, la Tgel obtenue est inférieure à 20°C (19,8 ± 0,4°C et 16,9 ± 1,7°C). A 20%, la viscosité du gel est insuffisante avec une texture liquide à la sortie du tube. Les Tgel mesurées avec dispersion des gels à l’UT sont de 18,7°C (1 min à V2) et 18,8°C (5 min à V3) et 18,5°C à l’agitateur à pales quelle que soit la durée d’agitation contre 18,6°C sans dispersion.

Discussion/Conclusion
La Tgel dépend de la concentration en P407 et semble diminuée en présence des PA. Une concentration de P407 comprise entre 22,5% et 25% permettrait une application cutanée optimale (Tgel < 20°C). Cependant, une variabilité inter-lots a été observée (CV > 5%). Cette variabilité doit être prise en compte afin d’atteindre une Tgel optimale. Néanmoins, une viscosité trop élevée, liée à une forte concentration, peut constituer un frein au procédé de préparation. Ces tendances restent à confirmer avec des répétitions supplémentaires et des tests statistiques. La transposition d’échelle et l’étude de stabilité du produit fini seront des étapes déterminantes pour confirmer la concentration choisie.

Voir le poster