Formulations imprimées en 3D de topotécan et de gummies antiémétiques pour le traitement du neuroblastome pédiatrique

Contexte
En oncopédiatrie, le neuroblastome illustre un besoin médical majeur non couvert : l’absence de formes orales anticancéreuses adaptées à l’enfant et l’absence d’une prise en charge de support intégrée. Il n’existe aucune formulation orale pédiatrique du topotécan, et aucune stratégie orale combinant dexaméthasone et ondansétron n’a jamais été rapportée. Cette étude explore l’impression 3D par extrusion de pâtes semi-solides comme technologie hospitalière pour répondre simultanément à ces deux défis.

Méthodes
Une analyse rétrospective de patients pédiatriques a permis de définir les doses unitaires cliniquement pertinentes. Deux encres pharmaceutiques ont été développées : une matrice lipidique contenant du topotécan et une matrice hydrophile co-formulant dexaméthasone et ondansétron. L’optimisation a reposé sur la rhéologie (balayages en fréquence et en amplitude, thixotropie, cycles thermiques), l’analyse de texture et un plan factoriel d’expériences. Les caractéristiques critiques de qualité ont été évalués (ICH, Ph. Eur, USP) : uniformité de masse et de teneur, désagrégation, dissolution, activité en eau, qualité microbiologique et stabilité par HPLC-UV validée avec dégradation forcée.

Résultats
L’analyse rétrospective a confirmé la pertinence d’unités de 1–1,5 mg pour le topotécan et de 4 mg pour la dexaméthasone/ondansétron. L’impression a été robuste, précise et reproductible (CV <10 %), avec une forte corrélation entre dose théorique et mesurée. Le plan d’experience factoriel des printlets de topotécan (5 × 5 × 3,8 mm, matrice lipidique anhydre) a identifié le diamètre internes des buses comme le paramètre critique de précision, définissant un espace de conception robuste pour une production fiable. Ces printlets ont montré stabilité dimensionnelle, uniformité de masse, de teneur et une palatabilité acceptable. Leur nature lipidique a assuré une stabilité chimique mais a limité la dissolution, suggérant l’optimisation de la matrice. En revanche, les gummies dexaméthasone/ondansétron (10 × 10 × 4 mm, 8 mg/g de chaque principe actif) se sont désintégrés en quelques minutes dans la salive artificielle, ont atteint une libération complète. Pour les formes hydrophiles, la cinétique de séchage a abaissé l’activité en eau sous 0,6, et les tests microbiologiques ont confirmé l’absence de croissance microbienne, garantissant la stabilité. Les études rhéologiques ont montré un domaine linéaire viscoélastique défini (G’>G’’), une intégrité sous contrainte thermique et une récupération après cisaillement, confirmant l’imprimabilité et la résilience. L’analyse de texture a démontré une résistance mécanique et une palatabilité compatibles avec la manipulation et l’administration pédiatriques.

Conclusions
L’impression 3D permet de produire des formulations pédiatriques hospitalières reproductibles et conformes au dose-banding clinique. Les printlets lipidiques de topotécan se sont révélés stables, palatables et géométriquement reproductibles, tandis que les gummies hydrophiles de dexaméthasone/ondansétron ont montré une désintégration rapide, une dissolution complète et une sécurité microbiologique. Cette stratégie combinée illustre la faisabilité d’intégrer traitement anticancéreux et soins de support dans des formes personnalisées. Toutefois, la translation clinique nécessitera encore des caractérisations de l’état solide (DSC, XRPD), des études de palatabilité et des évaluations précliniques PK/PD pour établir la pertinence in vivo.