Floculations des préparations d’étoposide : quels sont les facteurs influençant ?

L’unité de préparation centralisée des cytotoxiques (UPCC) produit environ 400 poches d’étoposide (ETO) par an. Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l’ETO en marché, le produit dilué dans du NaCl 0.9% est stable pendant 48h à température ambiante jusqu’à une concentration de 0,4mg/mL. Par ailleurs, des données de stabilité pour des préparations d’ETO fortement concentrées (10mg/mL) sont retrouvées dans la littérature. Onze non conformités ont été déclarées en 18 mois face à la constatation de poches floculées avant leur péremption. La plupart d’entre elles concernaient des poches fortement concentrées. Seules 2 préparations avaient été réalisées dans le respect des normes de dilution du RCP. Ces évènements entrainent des alarmes obstruction des pompes, une incertitude sur les doses administrées et une désorganisation des services et de l’UPCC. Cela nécessite souvent un déplacement d’astreinte et des refabrications de poches. La cause de ces floculations n’a pas encore été démontrée dans la littérature, ainsi l’objectif de ce travail est d’identifier les facteurs influençant la survenue des floculations.
Les étapes de la production des poches d’ETO ont été répertoriées. Un plan d’expérimentation faisant varier ces différents paramètres a été mis en place : dispositif d’injection et vitesse de remplissage (aiguille et Chemolock^® (ICU Medical)), température de stockage (2-8°C, 18-20°C, 32°C), conditionnement final de la préparation (seringue ou poche), formulation de la spécialité utilisée (Accord^®, Hikma^®, Viatris^® et Teva^®), présence ou absence d’air dans les poches, concentration de la préparation (de 0,1 à 10mg/mL). Le rôle des excipients dans la survenue des floculations a également été investigué, d’une part par l’ajout de polysorbate 80 à certaines poches d’ETO, et d’autre part par la réalisation de poches contenant uniquement du PEG 300, aux concentrations habituellement utilisées dans la formulation de l’ETO. Toutes les poches produites sont mirées régulièrement après leur réalisation à la recherche de particules visibles à l’œil nu.
Au total, 115 poches ont été préparées en 3 campagnes : 70 poches d’ETO selon le plan d’expérimentation décrit précédemment, puis 27 poches de PEG 300 seul et enfin 18 poches d’ETO réalisées en faisant varier la présence d’air et la concentration uniquement. Les facteurs favorisant la floculation des poches sont : les fluctuations de température de conservation et les concentrations entre 0,4 et 10mg/mL. Les préparations effectuées en dehors de ces bornes de concentrations semblent moins floculer. Enfin, certains facteurs ne semblent pas avoir d’impact sur la survenue du phénomène : la vitesse de remplissage et les excipients. Pour étayer ces résultats, davantage de poches seront produites à 0,4 et 10mg/mL en faisant varier les températures de conservation, la présence d’air et le diluant (NaCL ou Glucose 5%).

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