Évaluation de l’impact des formulations et des conditions de préparation de spécialités de pémétrexed (PEME) sur sa stabilité dans des poches reconstituées

Introduction
Dans un contexte de pression budgétaire croissante sur les systèmes de santé, les médicaments génériques représentent un levier économique majeur. Cependant, leur équivalence pharmaceutique et leur stabilité en conditions d’utilisation peuvent différer entre eux et vis-à-vis du princeps. Cette étude a pour objectif de comparer la stabilité physico-chimique de plusieurs spécialités génériques de PEME, après reconstitution et dilution.

Matériel et Méthodes
Sept spécialités anonymisée de PEME (dont ALIMTA^®) ont été étudiées. Les produits ont été reconstituées dans NaCl 0,9 % ou glucose 5 % (G5%), et diluées dans le même solvant à une concentration identique puis conditionnées dans des poches en polypropylène (SLB^®, Opabag^®) et conservées 28 jours à 2–8 °C et 25 °C, à l’abri de la lumière (28 conditions, n = 3). Les évaluations de stabilité incluaient : dosage et recherche des impuretés et des produits de dégradation par HPLC-UV, pH, et caractérisation des produits de dégradation par LC-MS/Orbitrap^®. Les résultats ont été comparés aux spécifications des monographies Pharmacopée Européenne (PE) du principe actif et US Pharmacopeia (USP) du produit fini. En amont, une étude de la stabilité intrinsèque du PEME a aussi été réalisée selon des modalités isothermales et sous photolyse (xénon, Q-SUN Xe-1).

Résultats
Quatre couples spécialité/solvant montrent une baisse de teneur dès J7 et sont donc non conformes à PE mais restent conforme aux critères USP, et ce jusqu’à J28. Pour les impuretés et les produits de dégradation, 11 expérimentations à J7 et 21 à J28 ne sont pas conformes aux USP. Un générique formulé avec des cyclodextrines montre moins de dégradation que les autres tandis qu’une spécialité conditionnée sans inertage à l’azote du flacon présente des impuretés dès le J0. Trois nouveaux produits d’interaction, impliquant le glucose et le monothioglycérol, ont été identifiés par LC-MS. Les courbes d’Arrhénius de l’étude de stabilité intrinsèque ont mis en évidence une meilleure stabilité du pémétrexed dans le NaCl (énergie d’activation plus élevée) et une sensibilité à la lumière plus importante dans le G5%.

Discussion – Conclusion
La stabilité du PEME est grandement influencée par le solvant et les excipients. Le NaCl 0,9 % est à privilégier par rapport au G5 %. L’ajout de cyclodextrines semble améliorer la stabilité, et l’inertage à l’azote est essentiel pour éviter une dégradation précoce. Cette étude souligne que des changements de formulations qui pourraient sembler mineurs modifient substantiellement la stabilité, et que, pour aider à la mise en place de préparation à l’avance, des études doivent être menées de façon systématique sur chaque spécialité.

Mot-clé : Pémétrexed, Stabilité de médicament, Médicaments génériques