Etude de faisabilité d’une solution de cardioplégie selon la formulation « Del Nido »

La cardioplégie permet l’arrêt temporaire de l’activité cardiaque lors d’un geste chirurgical, en protégeant le myocarde et apportant des éléments indispensables à sa survie. La formulation « Del Nido » constituée de lidocaïne, de mannitol et d’ions a été développée pour les clampages prolongés non accessibles avec les solutions existantes.
L’objectif est de réaliser une étude de faisabilité d’une solution Del Nido au sein d’une unité de préparation de médicaments injectables.
La faisabilité technique a été évaluée selon plusieurs critères : disponibilité des matières premières, ressources humaines, temps et coût de production, estimation du volume de sur-remplissage des poches de Plasmalyte^®.
La faisabilité analytique a été étudiée selon les critères ICH Q2 R1 en développant une méthode indicatrice de stabilité de la lidocaïne à la concentration de 0,13 mg/mL dans une solution de Plasmalyte^® par chromatographie liquide haute performance en polarité inversée couplée à un détecteur UV à barrettes de diode. Une gamme d’étalonnage avec 5 points de calibration sur 3 jours a été réalisée, associée à 3 niveaux de contrôle qualité. Des essais de dégradation forcée en conditions acide, alcaline et oxydative ont été menés. Une étude de stabilité a été réalisée selon 2 conditions de conservation : 25°C ± 2°C (n=3) et 4°C ± 2°C (n=3) ainsi que l’analyse de l’effet matrice. Un suivi de la teneur en lidocaïne, du pH et des caractères organoleptiques a été réalisé.
Une fiche de fabrication a été créée, comprenant 6 étapes dont l’ajustement du volume et l’ajout des composants. Le temps moyen de fabrication a été estimé à 30 min (du picking à la libération, hors contrôle) dont une durée moyenne de manipulation de 12 min ± 4,19 min. Le coût unitaire d’une préparation a été estimé à 15 euros.
La méthode indicatrice de stabilité est linéaire (R²=0,9965), fidèle (répétabilité < 1% ; CV de fidélité intermédiaire < 2,2%), et juste (erreur relative < 5% sur les différents niveaux de contrôle). La phase mobile est composée d’un tampon phosphate à pH 8 (50%) et d’acétonitrile (50 %) à un débit de 1mL/min. Le volume d’injection est de 20µL. La longueur d’onde de détection est de 230nm. La lidocaïne présente un temps de rétention de 10,2 min. L’essai de dégradation forcée montre une dégradation importante en milieu oxydatif et modérée en milieu basique, sans interférence des produits de dégradation. Aucun effet matrice n’a été mis en évidence. L’étude de stabilité montre une variation de la teneur inférieure à 10% à température ambiante et à 4°C. Aucune modification du pH ou des caractères organoleptiques n’a été observée.
La solution Del Nido est stable 2 mois à température ambiante et ± 4°C. Un dosage ou contrôle vidéonumérique des autres composants de la préparation devra être envisagé pour le contrôle libératoire. Afin d’être disponible en avance, des essais de stérilité devront être mis en place afin de se conformer à la pharmacopée européenne.