Comparaison de la robustesse de procédés de fabrication : d’une méthode manuelle à une méthode automatisée

Contexte
Les volumes annuels de préparations hospitalières (PH) de mélatonine 5mg (>20 000 unités/an) nous ont conduit à passer d’une méthode de fabrication manuelle de gélules (GEL) à une méthode automatisée par compression de comprimés (CPR).

Objectif
Comparer la robustesse des deux procédés de fabrication.

Matériel et Méthodes
Etude de 9 lots conformes aux spécifications, n=5 sous forme de GEL et n=4 sous forme de CPR, fabriqués du 01/01/25 au 31/03/26. Pour chaque lot les valeurs individuelles obtenues pour les essais d’uniformité de masse (UM) (Ph. Eur. 11e édition 2.9.5) et d’uniformité de teneur (UT) (Ph. Eur. 11e édition 2.9.6) ont été relevées. Elles ont été analysées via le logiciel Minitab^®, afin de calculer les indices de capabilité : Cp évaluant la robustesse globale du procédé et Cpk évaluant le centrage par rapport à la cible. Pour chaque forme galénique, les capabilités inter et intra lots de l’UM et de l’UT ont été calculé avec une spécification de ± 10% autour des cibles.

Résultats
Concernant l’UM, les Cp et Cpk inter-lots et l’intervalle des capabilités intra-lot étaient respectivement de 1,63 [1,10-2,89], 1,63 [1,00-2,54] pour la forme GEL et 3,99 [4,11-7,50], 3,95 [3,76-7,19] pour les CPR. Pour l’UT, les Cp et Cpk inter-lots et l’intervalle des capabilités intra-lot étaient respectivement de 0,99 [0,92-1,49], 0,55 [0,51-0,79] pour la forme GEL et 1,07 [0,79-1,50], 0,92 [0,61-1,50] pour les CPR.

Discussion – Conclusion
L’automatisation a nettement amélioré la capabilité du procédé pour l’UM. Elle a également permis une amélioration du Cpk et en moindre mesure du Cp au regard de l’UT. Les références industrielles, considèrent généralement un procédé robuste pour des valeurs de Cp et Cpk supérieures à 1,3. Ces objectifs sont atteints avec les deux procédés pour l’UM. En revanche pour l’UT, un seul lot de CPR est conforme, mettant en évidence une maîtrise insuffisante de l’étape de mélange. Une analyse des facteurs critiques liés aux matières premières et au processus de mélange paraît nécessaire. Malgré des exigences élevées pour une production hospitalière, les volumes annuels fabriqués justifient la mise en place d’indicateurs et s’inscrit dans une démarche de revue qualité produit ; notion introduite dans les Bonnes Pratiques de Préparation de 2023.
Mots clés : Comprimés, Contrôle de qualité, Préparation de médicaments

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