Un contrôle analytique des diffuseurs de 5-fluorouracile, enfin envisageable ?

Introduction
Le 5-Fluorouracile (5FU) est un des anticancéreux les plus prescrits, essentiellement dans le traitement du cancer colorectal. Son schéma d’administration comprend un bolus associé à une administration sur plusieurs jours grâce à un diffuseur. La préparation du diffuseur se fait en 2 étapes : l’injection du solvant (NaCl) pour la purge du prolongateur et du volume de dilution puis le remplissage du volume requis de 5FU. Dans notre unité, cette préparation est soit magistrale, soit hospitalière pour les doses les plus prescrites. Les diffuseurs élastomériques n’étant pas prélevables, le contrôle qualité repose sur du double contrôle visuel et la gravimétrie. Récemment de nouveaux diffuseurs non élastomériques fonctionnant avec un dégagement de CO2 sont apparus. Cette technologie associée à une valve bidirectionnelle permet un contrôle analytique.
L’objectif de ce travail est d’évaluer la faisabilité du contrôle analytique.

Matériels & méthode
Validation de la méthode de dosage selon ICH Q2R1 (linéarité, justesse, répétabilité, reproductibilité). Une méthode de dosage par chromatographie liquide haute performance UV-DAD en flux continu (FIA) utilisant une chaîne Ultimate 3000 Dionex^® et le logiciel Chromeleon^® 7.0 a été développée.
Préparation de 18 diffuseurs 2 jours permettant le calcul de l’erreur relative absolue (ER) entre la concentration mesurée et théorique et le calcul du pourcentage de deuxièmes échantillons. Les limites d’acceptation du contrôle analytique étaient de ± 15% de la concentration théorique. Un double contrôle visuel a été réalisé en plus du contrôle analytique avant libération pharmaceutique.

Résultats & discussion
Les conditions de notre méthode de dosage du 5FU par FIA sont : 100 % eau (phase mobile), 1,5 ml/min (débit), 1 µl de volume d’injection, λ = 269 nm. La méthode était linéaire R²=0,998 (12 – 50 mg/ml), juste (taux de recouvrement moyen = 99,4 % [96% ; 103,2%]), répétable (CV = 1,0 %) et reproductible (CV =1,4%). Les doses préparées étaient entre 3400 et 5000 mg. 61% des contrôles (n=11) avaient une ER < 10%, 28% des contrôles (n=5/18) une ER entre 10 et 15 % et 11% des contrôles (n=2) une ER > 15% (29 % et 35 %). Après homogénéisation ces deux ER étaient de 3 % et 0,3%. 100% des diffuseurs ont pu être libérés pharmaceutiquement. Ces 11% de 2nd vials sont à comparer aux 1,3% obtenus pour notre production. Une méthode d’homogénéisation avec 3 aller-retours de seringues devra être mise en place.

Conclusion
Ce contrôle qualité est un atout pour ce nouveau dispositif. Pour un référencement d’autres critères sont à étudier : régularité du débit, ergonomie de remplissage, prélèvement sécurisé, confort pour le patient (poids, encombrement). D’autres méthodes de contrôle qualité ont été recherchées mais elles nécessitent toutes, soit un équipement particulier (Raman), soit des nouveaux procédés de fabrication à mettre en place (réalisation d’une poche mère et répartition).

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