Standardisation des doses : implication sur la fabrication

J. Vigneron CHU Nancy, France

Stabilité, contrôles

La préparation en série et à l’avance de cytotoxiques injectables comporte des contraintes d’ordre médical (accord des prescripteurs, des investigateurs dans le cadre d’études) et techniques (modalités de préparation différentes, contrôle analytique des préparations, nécessité d’une stabilité à long terme).

Elles obéissent aux règles des préparations hospitalières et devront être réalisées par lots présentés préférentiellement en seringues avec une conservation si possible au réfrigérateur. La congélation, bien que validée pour certains cytotoxiques peut présenter des inconvénients techniques gênants (fuites).

Les contrôles devront être réalisés dans les mêmes conditions de protection que la préparation (habillement protecteur et hotte) afin de protéger le technicien de laboratoire. Ce point est particulièrement important car le contrôle présente plus de risque de contamination chimique que la préparation (milieu ouvert : pesées de matières premières pour solutions étalons, dilutions en fiole ou tubes à essai, élimination de ces dilutions).
Les contrôles en cours de fabrication (vérification de l’homogénéité de la préparation avant conditionnement) sont contraignants en raison du temps nécessaire, leur éventuel intérêt devra être évalué. Les contrôles concerneront la préparation finale : dosage et identification par spectrophotométrie UV par exemple (l’HPLC, plus longue et contraignante sera plutôt réservée à des études de stabilité), essai de stérilité et d’apyrogénicité. La gestion des déchets devra être optimale (utilisation de matériel d’analyse jetable, gestion des effluents).

Les produits candidats à ce type de préparation devront avoir une stabilité à long terme (plusieurs semaines ou mois) mais aussi un fort niveau de prescription et une présentation sous un faible volume. Sur ces bases, nous indiquons les médicaments qui ont la potentialité d’être candidat, les stabilités maximales de la littérature sont indiquées entre parenthèse :[ (cytarabine (30 j),(doxorubicine (124 j), épirubicine (150 j), idarubicine (28 j), fluoro-uracile 112 j), cidofovir (15 jours), ganciclovir (365 j), gemcitabine (35 j), vincristine (21 j), vindésine (21 j), vinorelbine (21 j), ifosfamide (35 j)].

Pour certains médicaments, des études de stabilité permettant une péremption plus longue devraient être engagées pour une gestion plus rationnelle de la production.

Les avantages de cette technique sont une assurance de qualité des préparations (dosage-identification, essai de stérilité), une amélioration des plannings de production et une disponibilité des produits préparés.

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