Optimisation d’une formulation de suspension buvable de Spironolactone à 5mg/ml pour les nourrissons, assortie de son étude de stabilité

Contexte / Objectif
Diverses formulations de suspensions buvables (SB) de spironolactone (SP) sont décrites dans la littérature. Le choix du véhicule est rationalisé selon le profil d’innocuité des excipients pour la population. Une formule de SB de SP à 5mg/ml dans l’InOrpha^® (pour son profil de tolérance) est proposée pour la néonatalogie. Cette formule sédimente rapidement (caking), impactant le bon usage de la SB. L’objectif est d’optimiser la formulation buvable de SP dans l’InOrpha^® puis d’évaluer sa stabilité.

Matériel / Méthode
Pour réduire la vitesse de sédimentation de la SP, 0,2% de gomme xanthane (m/V) ont été ajoutés à la formule dans l’InOrpha^®.
Une méthode indicatrice de stabilité (HPLC-UV) a été développée et a permis d’étudier la stabilité (à 22°C ± 3°C (TA) et 5°C ± 3°C (frigo)). La stabilité microbiologique a également été évaluée.
L’étude a été réalisée avant ouverture des flacons et après ouverture avec prélèvement quotidien de la SB (stockage TA et frigo) en tripliquas à J0, J15, J30, J60, J90, J120, J135 avant et à J0, J15, J30, J37 après ouverture respectivement.
Les paramètres suivis sont : la teneur, la recherche de produits de dégradation, les caractères organoleptiques, l’évaluation de la sédimentation (concentration flacon non agité), la viscosité (rhéomètre rotatif), la densité (réfractomètre à main), le pH (potentiométrie) et l’osmolalité (osmomètre) et l’essai de dénombrement microbien et la recherche spécifique d’E.coli selon la Pharmacopée Européenne (PE).

Résultats
La couleur et l’odeur n’ont pas évolué au cours du temps quelles que soit les conditions de conservation. Concernant l’aspect, la SB parait plus visqueuse au frigo qu’à TA, objectivé au rhéomètre rotatif (respectivement 218mPa.s contre 133mPa.s en moyenne jusqu’à J135).
La teneur en SP est restée entre 90-110% de la teneur à J0, avant ou après ouverture, au froid et à TA. Aucun produit de dégradation n’a été détecté.
Concernant l’évaluation de sédimentation, la concentration en SP reste dans les limites d’acceptabilité fixées à ± 5% d’écart jusqu’à J135.
La densité (en moyenne 1,014), le pH (en moyenne 4,76) et l’osmolalité (en moyenne 185 mosmol/kg) n’ont pas évolué au cours du temps quel que soit les conditions de conservation.
Les analyses microbiologiques avant / après ouverture des flacons sont conformes aux seuils de validation de la PE et il n’a pas été retrouvé d’E.coli.

Conclusion/discussions
La stabilité physico-chimique et microbiologique de la SB est démontrée pour une durée de conservation de 135 jours avant ouverture (soit 4 mois effectif) et 37 jours après ouverture (soit 1 mois effectif) à TA et frigo. Nous validons en routine une conservation en ambiant pour simplifier le stockage. De plus, on n’observe plus de sédimentation à 4 mois post production.

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