Formulation d’une solution buvable de phénobarbital à usage pédiatrique

Introduction
Le phénobarbital (PB) est un barbiturique, indiqué dans le traitement des épilepsies partielles et généralisées tonico-cloniques chez l’enfant. Depuis l’arrêt de commercialisation en 2017 du KANEURON^® 5,4%, les comprimés de PB restent la seule forme galénique disponible. Le développement d’une solution buvable de PB à visée pédiatrique est donc indispensable pour répondre à un réel besoin clinique.

Objectif
Développement d’une formulation de PB (principe actif amer, sensible à pH basique, insoluble dans l’eau) adaptée à la pédiatrie et réalisation d’une étude de stabilité, en vue de son utilisation comme préparation hospitalière.

Matériel & Méthode
La formulation développée est constituée de phénobarbital 600 mg, hydroxy-propyl-bêta-cyclodextrines (KLEPTOSE^®) 4,8 g, sorbate de potassium 120 mg (conservateur), sucralose 2,25 g (édulcorant), tampon pH 5 19,8 mL (1.96 g d’acide citrique monohydrate + 7.06 g de sodium citrate dihydrate + eau PPI qsp 100 mL) et eau PPI (qsp 60 mL).
La stabilité de la formulation a été étudiée à S1, S2, S3, S4, S6, S8, sur des échantillons conservés à température ambiante (n=3) et 5°C ± 3°C (n=3). La teneur, le pH, l’osmolalité et l’apparition de produits de dégradation ont été mesurés au cours du temps.
Les échantillons étudiés ont été dosés par une méthode indicatrice de stabilité précédemment validée : technique HPLC-UV, colonne C18 thermostatée à 25°C, phase mobile méthanol/tampon NaH2PO4 (pH 3) en proportion 50/50, longueur d’onde fixée à 216 nm + scan 190 à 400 nm. Selon les ICH, la formulation est considérée comme stable, tant que la teneur en principe actif est > 95% et la teneur des produits de dégradation < 0,2%.

Résultats
La formulation est à ce jour stable (à 2 mois), au regard du suivi du pH (moyenne de 5,334 ± 0,059 à température ambiante et 5,315 ± 0,094 à 5°C ± 3°C), de l’osmolalité (moyenne de 448,4 ± 3,4 mOsm/kg H2O à température ambiante et 447,9 ± 3,3 mOsm/kg H2O à 5°C ± 3°C), de la teneur en principe actif (perte de teneur de 0.99% à 2 mois à température ambiante et 0,60% à 5°C ± 3°C). Aucun produit de dégradation du PB n’a été détecté.

Conclusion
L’utilisation des hydroxy-propyl-bêta-cyclodextrines permet de solubiliser le PB et d’obtenir une solution homogène. L’amertume du PB est masquée par le sucralose.
L’étude de stabilité sera poursuivie jusqu’à 6 mois. Les premiers résultats de l’étude sont compatibles avec une future utilisation hospitalière de la solution buvable. Toutefois une étude de la qualité microbiologique doit être effectuée prochainement.