Etude de la cinétique de dégradation de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique

M. Petit, V. Lebreton , F. Saïag, F. Lagarce
Pharmacie, CHU Angers, France


Introduction
L’objectif de ce travail est d’étudier les facteurs influant la cinétique de dégradation (CD) de l’amoxicilline (AMX) et du clavulanate (CLAV) en solution pour modéliser leur instabilité. Cette étude est vue comme un exemple d’étude systématique et de modélisation de l’instabilité des médicaments en mélange.

Méthodes
Une méthode de dosage couplée de l’AMX et du CLAV, indicatrice de stabilité, a été développée par HPLC-DAD/MS
Les expériences ont été réalisées avec les molécules seules AMX 1600 et 800µg/mL, CLAV 160 et 320µg/mL et combinés aux mêmes concentrations.
Les échantillons ont été incubés à 3 températures (5.8, 30 et 40°C) et à 2 pH (3,5 et 9) et dosés à au moins 5 temps différents.

Après détermination graphique de l’ordre de la CD et calcul de la constante de vitesse de dégradation (CVD) à plusieurs températures, l’énergie d’activation (EA) et le facteur de fréquence ont pu être calculés en utilisant la loi d’Arrhenius. L’EA nous a permis de calculer la vitesse de réaction à des températures non expérimentées.

Résultats
L’identification des produits de dégradation grâce à la MS nous a permis de préciser les réactions mises en jeu.
La dégradation de l’AMX et du CLAV suivent une cinétique d’ordre 1 de type :
C(t) = C0.e-ket
excepté la CD de l’AMX en présence de CLAV qui suit une loi particulière de type :
C(t) = A.e-α.t+B.e-βt.
Avec C(t) : concentration en fonction du temps, C0 concentration initiale, ke constante de vitesse, α CVD en présence de CLAV et β CVD en absence de CLAV et t le temps.

Une CD d’ordre 1 signifie que la CVD d’une substance seule ne varie pas en fonction de la C0. La Table 1 expose l’effet du pH sur les CVD.

Table 1 : CVD (en h-1) à 30°C

Discussion-Conclusion
La CVD du CLAV est moins importante en présence d’AMX et la vitesse de dégradation de l’AMX est plus importante en présence de CLAV et ce phénomène dépend de la concentration. Ainsi l’hydrolyse de l’AMX est catalysée par le CLAV, ceci en diminuant la dégradation du CLAV.
Le CLAV se dégrade plus vite que l’AMX, cette catalyse ne survient qu’en début d’expérience, donc, lorsque le CLAV est totalement dégradé, la CD de l’AMX reprend une cinétique d’ordre 1 avec un β très proche des CVD obtenues avec AMX seule.

Cette étude a permis de connaître les critères faisant varier la CD de composés, et donc de modéliser l’instabilité de ces molécules en solution.
Cela constitue le premier pas vers la prédiction de durée de stabilité sans études de stabilités complètes. Ce travail va être complété par une étude en suspension qui permettra de comparer les profils de dégradation selon la forme physique du principe actif et de compléter notre modèle d’instabilité.

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