Développement d’une solution buvable de Letermovir en prophylaxie anti-cytomégalovirus chez l’enfant

Introduction
L’unité d’immunologie-hématologie pédiatrique prend en charge des enfants atteints de déficits immunitaires congénitaux pour lesquels une greffe de moelle osseuse est le seul traitement curatif possible. Cette greffe nécessite dans 80 à 90% des cas une prophylaxie anti-cytomégalovirus (CMV) réalisée actuellement avec du letermovir (LTV ; Prevymis^®) commercialisé sous forme injectable et comprimé (480 et 240 mg). Cette spécialité per os n’est pas adaptée à la pédiatrie c’est pourquoi nous réalisons des gélules en préparation magistrale, adaptées à la posologie de chaque patient et évoluant selon son poids. Cette préparation est chronophage et ne peut être anticipée. S’ajoute un risque d’hétérogénéité de dose et une exposition au LTV reprotoxique pour les aidants lors de l’administration.
L’objectif de ce travail est de trouver les conditions optimales de solubilisation du LTV à l’aide de la formation d’un complexe cyclodextrine (CD)-LTV afin de développer une solution buvable à une concentration cible de 10 mg/mL.

Matériel et méthode
Une méthode analytique indicatrice de stabilité par chromatographie liquide à haute performance en polarité de phase inverse couplée à un détecteur à barette de diodes à été développée et validée selon les recommandations ICH Q2 R1. Une étude de dégradation forcée a également été menée en milieu acide, alcalin et oxydatif à 40°C. Une étude de solubilisation du LTV a été réalisée afin de déterminer les paramètres optimaux de solubilisation d’un complexe d’inclusion à base de CDs : type de CDs, temps d’agitation, pH.

Résultats
La méthode indicatrice de stabilité est linéaire (R²= 0,99), fidèle (répétabilité <0,3% ; CV de fidélité intermédiaire <1%) et juste (erreur relative <2% sur les différents niveaux de contrôle). Aucun effet matrice ou d’interférence de produits de dégradation n’ont été retrouvés ; notre méthode est spécifique. L’inclusion dans les CDs ont permis un rendement de 71%. La quantité optimale de CD et les conditions de pH sont définies et permettent l’obtention d’une solution finale de 10 mg/mL à partir d’une suspension de départ (avant inclusion) à 15 mg/mL en LTV.

Conclusion
L’utilisation de CD permet la solubilisation complète du LTV. Les conditions optimales de préparation sont définies et applicables dans notre unité de pharmacotechnie. Sous réserve des résultats des études de stabilité, palatabilité et conservation microbiologiques, nous pourrons donc envisager la production de cette solution en tant que préparation hospitalière afin de répondre au besoin des patients.

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