Tolérance des traitements oraux

F. Lokiec Centre René Huguenin, Saint-Cloud, France

Les cytotoxiques « classiques » oraux, utilisés dans le traitement des tumeurs solides, sont le plus souvent de nouvelles formulations galéniques de principes actifs administrés initialement, et depuis de nombreuses années, par voie intraveineuse. Les seuls cytotoxiques récents qui ont été développés pour la voie orale en première intention sont les pro-drogues du 5 fluorouracile (5-FU), la capécitabine (Xéloda®) et le tégafur + uracile (UFT®), et le temozolomide (Temodal®). Pour toutes ces molécules il est intéressant de noter que les publications ne mentionnent que le seul problème de la compliance au traitement et non pas celui de la toxicité, problème pourtant majeur pour la population cible initiale, particulièrement vulnérable, que sont les sujets âgés. Population particulièrement peu étudiée en recherche clinique et en développement de nouveau médicament mais qui, pour les plus de 70 ans, représentera plus de 50% des patients cancéreux au milieu du 21ème siècle.

L’approche, en terme de toxicités est totalement différente pour les thérapeutiques ciblées, en effet ces thérapies sont des traitements dirigés contre des récepteurs de facteurs de croissance ou leurs voies de signalisation. A la différence des médicaments cytotoxiques qui agissent sur les cellules en cycle, cancéreuses ou non, les chimiothérapies ciblées vont exercer leur action seulement sur certains types cellulaires. Il est intéressant de constater que, malgré cette spécificité d’action qui pourrait faire penser à une absence de toxicité de ces thérapeutiques ciblées, il n’en est rien. En effet, l’imatinib, inhibiteur du signal de transduction par inhibition des tyrosines kinases abl, récepteur de platelet-derived growth factor (PDGFR) et c-kit est impliqué dans de nombreuses toxicités : hépatique avec élévation des transaminases et de la bilirubine, dermatologique avec apparition de rash cutanée (22%) et d’œdème (60%). Des phénomènes de photosensibilisation sans présence d’anticorps antinucléaire ne sont pas rares et peu surprenants car le récepteur de c-kit joue un rôle dans la mélanogénèse et dans l’homéostasie du mélanocyte. L’erlotinib, petite molécule ciblant l’activité tyrosine kinase du domaine intracellulaire de l’EGFR induit comme précédemment des effets secondaires dermatologiques à aspect acnéiforme mais à histologie de folliculite infectieuse. Pour le sunitinib, petite molécule inhibant les tyrosines kinases de plusieurs récepteurs (PDGFR, VEGFR), de c-kit et de Flt3, de nombreux effets secondaires sont décrits, en particulier des toxicités dermatologiques fréquents (30%) avec coloration jaune de la peau ou une dépigmentation, des phénomènes hémorragiques (épistaxis) et l’apparition d’hypertension (16%). Le sorafénib qui possède les mêmes cibles thérapeutiques que le sunitinib, les sérine-thréonines kinases en plus, partage également ses effets secondaires avec le syndrome main-pied en complément. Le lapatinib, inhibiteur de kinases ciblant pour HER-1 et HER-2 présente, comme toutes les autres petites molécules précédentes, des effets secondaires cutanés de type rash chez 30% des patients traités par ce produit avec en plus un risque de diarrhée.

Cependant même si ces effets secondaires semblent spectaculaires, leur gravité, en terme de mortalité ou de séquelles, reste faible. Mais, nous n’insisterons jamais assez sur ce point, attention aux interactions médicamenteuses. L’absorption préalable d’un pansement gastrique, souvent non considéré par les patients comme un « médicament », peut réduire de manière considérable l’absorption orale des thérapeutiques ciblées orales.

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