Standardisation des doses : aspects pharmacocinétiques

R. Farinotti GH Pitié Salpêtrière, Paris, France

La majorité des cytotoxiques se caractérisent par une marge thérapeutique étroite mais également par une variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique inter-individuelle et intra-individuelle (intercures). Ces variabilités sont reliées à des paramètres physiologiques principalement de métabolisme et d’excrétion, mais aussi génétiques et environnementaux qui conduisent pour chaque patient à un phénotype particulier.

En cancérologie, Pinkle et al en 1958 ont montré sur une étude rétrospective que la normalisation de la dose par la surface corporelle pouvait limiter la variabilité interindividuelle et devait permettre de maîtriser l’effet et la toxicité de la mercaptopurine et du méthotrexate par exemple.

Cette normalisation utilise le principe des courbes d’allométrie qui permettent la transposition des doses utilisées en préclinique aux études de phase I. En effet, Kleber et al ont mis en évidence une corrélation linéaire de pente 0,75 entre le logarithme du métabolisme basal exprimé en KJ/jour et le logarithme du poids (kg) pour des espèces allant de la souris à l’éléphant en passant par l’homme. Il a ensuite été montré que le métabolisme de base est également corrélé à la surface corporelle. Cette dernière étant corrélée au volume sanguin, au débit cardiaque et à la taille des organes.

Nous montrerons au travers d’exemples que la normalisation de la dose par la surface corporelle permet une transposition inter-espèce ou pour une même espèce, l’adaptation de doses dans des groupes de taille et de poids très différents (enfants/adultes). Toutefois, pour des sujets adultes, il n’y a pas de corrélation entre la surface corporelle et les capacités métaboliques hépatiques : la clairance hépatique des cytotoxiques n’est pas débit sanguin hépatique dépendante et beaucoup plus dépendante des capacités métaboliques des enzymes de phase I et II. La variabilité inter et intra-sujet est dans ce cas dépendante de la présence de métastases hépatiques, du polymorphisme génétique et des interactions médicamenteuses.

Il n’y a pas non plus de corrélation entre la surface corporelle et le débit de filtration glomérulaire. Ainsi, la normalisation de la dose par la surface corporelle ne permet pas de réduire la variabilité cinétique de cytotoxiques à clairance rénale prépondérante comme les sels de platine.

Enfin, la surface corporelle ne reflète pas l’expression et la fonctionnalité de pompes d’efflux de type Pgp, MRp ou BCRP qui modifient la distribution des cytotoxiques substrats (Vinca alcaloïdes…). Seul le paclitaxel a révélé une corrélation négative entre la surface corporelle des sujets et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques ainsi qu’une corrélation positive avec la clairance totale. Les variations de ces deux paramètres cinétiques ne sont cependant pas corrélées à la toxicité hématologique du paclitaxel.

En conclusion, la minimisation de la variabilité pharmacocinétique inter et intra-individuelle est essentielle en cancérologie. Le recours aux doses fixes a priori chez l’adulte et l’adaptation posologique a priori (terrain, génotype, fonctions hépatique et rénale) et a posteriori (intercure) peut s’avérer plus efficace qu’une normalisation de dose par la surface corporelle. Nous manquons d’études prospectives dans cette problématique.

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