Session 1 : Le pharmacien hospitalier face aux MTI : quelle(s) pharmacotechnie(s) ?

Dr L. Escalup1, Dr P. Hild2, Dr C. Bernard3 1 Institut Curie, Paris, France
2 CH de Roanne, France
3 CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Les MTI (médicaments de thérapie innovante) sont des médicaments biologiques à usage humain qui sont basés sur des gènes, des cellules ou les deux. Ils offrent des opportunités novatrices pour le traitement des maladies et des blessures. Ces médicaments bénéficient d’AMM ou sont prescrits dans le cadre d’essais cliniques pour des indications cliniques variées. Il nous est demandé en tant que Pharmacien Hospitalier de réaliser leurs préparations. L’objectif de l’atelier est de réfléchir à la conception de nos nouvelles unités de pharmacotechnie en y intégrant les contraintes de ces nouveaux médicaments.

Les MTI
La fin des années 1990 a vu arriver de nouveaux produits biologiques : les produits de thérapie génique et les produits de thérapie cellulaire. En 2003, l’Europe leur attribut le statut de médicaments pour lesquels les définitions actuelles sont :

  • Les Médicaments de Thérapies Génique (MTG) sont des médicaments biologiques :
    • Qui contiennent une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique ;
    • Dont l’effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou du produit de l’expression génétique de cette séquence.

Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas des MTG.

  • Les Médicaments de Thérapie Cellulaire Somatique (MTCS) sont des médicaments biologiques :
    • Qui contiennent ou consistent en des cellules ou des tissus qui ont fait l’objet d’une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l’usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur ;
    • Qui sont présentés comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l’action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou sont utilisés chez une personne ou administrés à une personne dans une telle perspective.

Ils sont à distinguer des préparations de « thérapie » cellulaire (PTC) qui ne subissent pas de manipulation substantielle et sont utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles. Les PTC sont du ressort de la Directive 2004/23/CE tissus et cellules pour « greffe » et ne sont pas pharmaceutique.

En 2007, devant l’évolution de ces médicaments, en particulier en médecine régénérative, l’Europe confirme leur statut de médicaments en y ajoutant deux nouveaux types dans le règlement européen CE 1394/2007 de novembre pour lesquels les définitions sont :

  • Les Produits Issus de l’Ingénierie Tissulaire (PIIT) sont des produits :
    • Qui contiennent des cellules ou tissus issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire, ou en sont constitués ;
    • Et, qui sont présentés comme possédant des propriétés leur permettant de régénérer, réparer ou remplacer un tissu humain, ou sont utilisés chez l’être humain ou administrés à celui-ci dans ce but.
  • Les MTI combinés sont un des trois précédent qui :
    • Incorporent un ou plusieurs dispositifs médicaux au sens de l’article 1er, paragraphe 2, point a), de la directive 93/42/CEE, ou bien un ou plusieurs dispositifs médicaux implantables actifs au sens de l’article 1er, paragraphe 2, point c), de la directive 90/385/CEE,
    • Et dont la partie cellulaire ou tissulaire doit contenir des cellules ou des tissus viables, ou dont la partie cellulaire ou tissulaire contenant des cellules ou des tissus non viables doit être susceptible d’avoir sur le corps humain une action qui peut être considérée comme essentielle par rapport à celle des dispositifs précités.
  • Par ailleurs, en France « l’exemption hospitalière » du règlement européen CE 1394/2007 a été transcrite en MTI préparé de façon ponctuelle (MTI-pp) qui ont des normes de qualité spécifiques, et sont utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d’un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l’intention d’un malade déterminé.

Enfin, les exigences pour leur production, qu’ils s’agissent de MTI ou de MTI-pp, sont pharmaceutiques, c’est-à-dire les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). En revanche, l’obtention du (des) matériau(x) de départ (tissu ou des cellules) ne dérogent pas à la directive 2004/23/CE pour lesquels s’appliquent les exigences concernant leur don, leur obtention et leur contrôle.

Quelle prise en charge ?
La prise en charge pharmaceutique, qu’elle soit dans le cadre d’une autorisation (AMM ou autorisation de procédé pour un MTI-pp) ou dans le cadre d’un essai clinique, semble similaire et peut nécessiter les moyens suivants :

  • La cryoconservation en azote ou autre impose des équipements, des locaux, des formations et le respect de règle de manipulations et de sécurité spécifiques et particulières, les conservations entre +2 - +8°C, à -20°C et à -80°C sont déjà connues et maitrisées ;
  • La décongélation des médicaments cryoconservés, principalement cellulaire, imposera des équipements, des locaux spécifiques ainsi que l’apprentissage par le personnel des modalités opératoires ;
  • Enfin, dans le cadre d’un médicament génétiquement modifié, MTG ou pas, le circuit du médicament respecter les conditions de confinement requises y compris pour les déchets de préparation.

Cette prise en charge pharmaceutique s’inscrivant dans l’exercice des responsabilités du pharmacien hospitalier, il nécessaire qu’il ait la maîtrise complète des moyens qui y sont alloués : personnel, locaux, équipements…

Le développement d’un MTI fait appel à des exigences de Bonnes Pratiques de Fabrication mais également à des réglementations (du don (directive 2004/23/CE) ou des technologies complexes de Biologie(cultures cellulaires, transgène, transfection de cellule…).
Certes, ces dernières semblent éloignées des « standards » de la Pharmacie, en particulier de la pharmacotechnie. Toutefois, bien qu’il sera nécessaire, pour ceux qui feront du développement de MTI, d’intégrer ces 3 aspects dans leur champ de compétences, le pharmacien hospitalier est un spécialiste de la production du médicament. En effet, il possède la maitrise des bonnes pratiques de préparation, des équipements et locaux spécifiques tels que les zones à atmosphère contrôlée, de la qualification des matières premières et articles de conditionnement… Ses compétences et ses expériences lui donne cette valeur ajoutée pharmaceutique incontournable afin d’amener ces futurs candidats médicament à leur autorisation pour être mis à la disposition des malades.

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