Sélection et formulation de collyres renforcés antibiotiques en association pour le traitement des kératites bactériennes

D. Goulley1 , D. Hocquet2, C. Fagnoni-Legat1, Y. Pellequer 3
1 Pôle Pharmaceutique, CHU de Besançon, 3 Boulevard A. Flemming, 25 000 Besançon, France
2 Service de Bactériologie, CHU de Besançon, 3 Boulevard A. Flemming, 25 000 Besançon, France
3 PEPITE EA4267, Université de Bourgogne Franche-Comté, 25 000 Besançon, France.
Contact : damien.goulley@hotmail.fr

Objectifs
Les Kératites Bactériennes (KB) sont des infections cornéennes pouvant entrainer la cécité. Elles touchent environ 500 000 personnes par an dans le monde(1) . Le traitement repose sur l’administration successive de Collyres Antibiotiques Renforcés (CAR) : Ceftazidime (C), Gentamicine (G) et Vancomycine (V) préparés au sein des pharmacies hospitalières. Les CAR permettent d’augmenter la concentration en antibiotiques au niveau du site d’action comparativement aux spécialités commerciales disponibles. Du fait de la complexité du schéma de prise et des difficultés d’observance des patients, l’objectif principal de ce travail est d’associer les antibiotiques C, G et V pour réduire le nombre de collyres à administrer sachant qu’en solution C et V forment un précipité pH dépendant (2). Dans un second temps, l’utilisation de solutions polymériques, telles que les Larmes Artificielles (LA) seront utilisées pour augmenter le temps de résidence du collyre afin de réduire la fréquence d’administration.

Matériel et méthodes
Les CAR ont été préparés à l’aide de spécialités injectables ± LA. Le précipité formé par l’association C-G-V a été caractérisé par H-RMN. La stabilité physique des différentes préparations : pH, osmolarité et aspect visuel a été évalué sur 14 jours ainsi que l’activité antibactérienne, testée sur 3 germes, chaque germe étant sensible uniquement à un seul antibiotique.

Résultats 
L’association C-G-V forme instantanément un précipité composé de C et V. Après acidification (pH < 3), il n’y a pas de formation de précipité contrairement à l’alcalinisation (8 < pH ≤ 9) qui retarde sa formation à 1 jour pour C-V-NaOH et 3 jours pour C-G-V-NaOH. Les activités antibactériennes indiquent que les diamètres d’inhibition diffèrent des références C, G et V au jour 4 pour C-V-NaOH ± LA et immédiatement pour C-G-V-NaOH ± LA.

Discussion et conclusion
L’ajustement au pH < 3 rend les CAR incompatibles pour une administration oculaire (pH < 3,5) contrairement à ceux dont le pH est ≤ 9. Le précipité formé aux jours 1 et 3 et la perte d’activité pour l’association C-V-NaOH et C-G-V-NaOH ±LA ne permet pas d’envisager leur utilisation. Néanmoins, les associations C-G et G-V ont une potentialité pour une utilisation en clinique car leurs pH, leur osmolarité et leur activité antibactérienne sont maintenus au cours du temps.
Toutefois, il sera nécessaire de compléter ces données de stabilité par une méthode chromatographique (stability indicating), par l’obtention de données de tolérance, et de tests de pénétration in vitro.

(1) Chiquet C et al. Prescrire les collyres fortifiés. J Fr Ophtalmol. 2007 ;30(4):423–30
(2) Fiscella RG. Physical Incompatibility of Vancomycin and Ceftazidime for Intravitreal Injection. Arch Ophthalmol. 1993 ;111(6):730

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