Production de médicaments d’intérêt thérapeutique majeur : exemple du bromure de pancuronium

Romane GUILLOTEL1, Sophie HYVERT1, Anthony MARTELIN1, Samira FILALI1, Camille MERIENNE1, Christine PIVOT1, Fabrice PIROT1 1 : Unité de Préparation et de Contrôle des Médicaments, Plateforme de Fabrication Recherche et Innovation Pharmaceutique, FRIPHARM, Groupement Hospitalier Centre - Hospices Civils de Lyon, Pavillon X, Place d´Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France

Introduction
La pandémie COVID a profondément affecté l’efficience des moyens de production et de distribution de médicaments. La hausse de consommation de certains médicaments a occasionné des tensions d’approvisionnement notamment sur les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM), comme ce fut le cas pour les curares utilisés en réanimation. La COMEDIMS en lien avec la Direction et les Collèges de spécialités, au motif d’une possible pénurie de médicaments curarisants, a sollicité l’unité de fabrication pour la production hospitalière de préparations injectables de curares. Cette démarche a été concertée avec l’Agence Nationale de Sécurité sur le Médicament. L’objectif de ce travail a ainsi été de développer rapidement la production d’une solution injectable de bromure de pancuronium (BP).

Méthodes
Une étude de faisabilité a été réalisée. Elle a été complétée par une analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité. Puis les procédures et instructions de fabrication ont été rédigées. Ensuite, l’approvisionnement en matières premières et articles de conditionnement a été nécessaire (flacons de verre de type 1 stériles et apyrogènes, capsules auto-sertissables). Enfin, le laboratoire de contrôle a développé et validé la méthode de dosage puis rédigé des bulletins d’analyse des matières premières et du produit fini conformément aux critères de la pharmacopée européenne.

Résultats Discussion
L’analyse de faisabilité s’est avérée favorable avec un indice de criticité moyen calculé à 126. La formulation a été développée à partir de la spécialité commerciale : BP, eau pour préparation injectable, chlorure de sodium 20 %, acétate de sodium et acide acétique glacial. L’ensemble des étapes de production a été réalisé en zone à atmosphère contrôlée : pesée sous hotte à flux laminaire, mélange en classe B, filtration en classe A et répartition avec filtration et bouchage/sertissage sous isolateur. Le produit fini était miré, étiqueté, encartonné et stocké entre 2 et 8°C. Les lots comprenaient 545 à 1090 flacons, contenant un volume de 6 mL par flacon. Les contrôles physico-chimiques incluaient : aspect macroscopique, essai d’étanchéité des flacons, pH, osmolalité, comptage de particules invisibles, essai d’uniformité des préparations et de teneur par chromatographie liquide haute performance. Les essais microbiologiques comportaient : endotoxines bactériennes, essai de stérilité et ensemencement de flacons type Bact/alert. Ainsi, 5000 unités ont donc été produites et contrôlées, 100 % des lots se sont révélés conformes.

Conclusion
Les curares ont fait partie des MITM de première ligne lors de la crise COVID. La tension d’approvisionnement, toujours d’actualité, nécessite l’importation de spécialités étrangères. La production de curares réalisée du 23 avril au 14 mai 2020, a permis de constituer un stock préventif dans l’éventualité d’une pénurie totale.

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