Prédiction réussie de la stabilité chimique du Pancuronium et de ses produits de dégradation en solution injectable

C. Merienne1, R. Guery1, T. Bourdais1, B. Lapras1, S. Filali1, C. Paillet2, F. Pirot1
1 Unité de Préparation et de Contrôle des Médicaments, plateforme FRIPHARM, Pharmacie à usage intérieur, Groupement Hospitalier Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon
2 Pharmacie à usage intérieur, Groupement Hospitalier Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon


Introduction
Face au risque de pénurie en curares, notre unité de pharmacotechnie a développé en avril 2020 une formulation de pancuronium (PC) injectable à 2 mg/mL. L’étude de sa stabilité a été réalisée par méthodologie prédictive en complément de la méthode ICH. L’objectif est de prédire la stabilité chimique (SC) de la molécule en solution par une évaluation semi-prédictive accélérée et de la comparer aux résultats obtenus avec la méthode ICH.

Matériel et Méthode
Un lot de solution de PC à 2 mg/mL a été fabriqué et conditionnée en flacons en verre transparent incolore de type 1 surmontés d’un bouchon en chlorobutyle. Il a été mis en incubation à 5 °C (condition de stabilité à long terme) et 25 °C, 40 °C et 60 °C (conditions de stabilité accélérées). Les temps d’analyses étaient prévus à J0, J30, J180, J365 pour le long terme et à J0, J15, J30, J45, J60, J90 pour les environnements accélérés. Les dosages ont été réalisés par chromatographie liquide haute performance couplé à un détecteur de spectrométrie de masse (HPLC-MS). Ont été recherchés le PC, le 3-désacetylpancuronium (dPC1) et 17 désacetylpancuronium (dPC2) et le 3,17-didésacétylpancuronium (ddPC) dont les m/z respectifs sont 286,2 ; 265,2 ; 265,2 et 244,2. Les modélisations ont été réalisées avec le logiciel « R ». Les équations étaient les modèles de cinétique chimique [1]. Les corrélations ont été évaluées via les critères d’informations bayésien et d’akaike (CIB et CIA) et à l’écart quadratique moyen (EQM). Les résultats des prédictions à J365 / 5 °C ont été comparés aux données expérimentales. Une prédiction de la SC maximale de la solution a ensuite été réalisée.

Résultats
Les modèles mathématiques corrélés aux données expérimentales accélérées étaient (i) un modèle de réactions d’ordre > 0 pour le PC (CIB = -237,4 ; CIA = -248,1 ; EQM = 3,98), (ii) un modèle de réactions d’autocatalyses (Prout-Tompkins) pour le premier dPC1 (tr = 1,33 minutes, CIB = 213,3 ; CIA = 202,4 ; EQM = 0,82) (iii) un modèle de réactions d’ordre > 0 pour le second dPC2 (tr = 1,48 minutes, CIB = 232,9 ; CIA = 222,0 ; EQM = 0,96) et (iv) un modèle de nucléation pour le ddPC (CIB = 131,5 ; CIA = 120,6 ; EQM = 0,56). Les pourcentages de PC restants mesurés et prédits à J365 / 5°C étaient de 96,38 ± 0,82 % et 95,62 ± 1,42 %. Les pourcentages d’apparitions des dPC1 et dPC2 et du ddPC mesurés et prédits étaient de 1,00 ± 0,02 % vs 1,35 ± 0,37 % ; 0,42 ± 0,02 % vs 0,34 ± 0,15 % ; 0,015 ± 0,002 % vs 0,010 ± 0,004. La préparation conservera ses spécifications de SC pendant 2 ans.

Discussion et conclusion
L’approche prédictive de la SC du PC a été validée sur une période de 1 an et a permis de prédire une SC de 2 ans.
[1] « Accelerated Predictive Stability (APS) : Theory and fundamentals of accelerated predictive stability studies », Elsevier 2018. 1st Edition », G. Scrivens, D. Clancy et J. Gerst, Elsevier 2018.

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