Optimisation du process de fabrication de gélules d’hydrochlorothiazide 0,2 mg grâce à un plan d’expérience

S Calland1, Y Bouattour1, L Szkudlara1, M Wasiak1, M Jouannet1, V Sautou1,2
(1) CHU Clermont-Ferrand, Pôle Pharmacie, F-63003 Clermont-Ferrand, France
(2) Université Clermont Auvergne, Institut de Chimie de Clermont- Ferrand. UMR CNRS 6296, F-63000 Clermont-Ferrand, France


Introduction
Un état des lieux des préparations effectuées entre 2017 et 2018 dans un service de pharmacotechnie a montré que les gélules d’hydrochlorothiazide (HCTZ) 0 ,2 mg ont le taux de non-conformité le plus important (11 lots non conformes sur 19 réalisés). Toutes les non-conformités étaient dues à l’uniformité de teneur. Une étude a été menée afin d’optimiser le process de fabrication de ces gélules.

Matériel et méthode
Un plan d’expérience suivant un plan factoriel complet a été réalisé. Les paramètres du plan d’expérience et leurs niveaux ont été déterminés grâce à l’observation de 8 préparatrices lors de la fabrication de gélules. Nous avons effectué pour chaque combinaison de paramètres 3 lots de 100 gélules d’HCTZ 0,2 mg. Les réponses étudiées ont été la valeur d’acceptation (VA) décrite par la monographie 2.9.40 de la pharmacopée européenne, et la reproductibilité des lots (RL) déterminée par les variances intra et inter lots. L’effet de chaque facteur sur ces 2 réponses a été calculé. Le nouveau process a ensuite été testé avec 9 lots réalisés par 3 opérateurs à raison d’un lot par jour. Tous les dosages ont été réalisés par spectrophotométrie UV avec une méthode validée. Les taux de conformité des lots préparés avec le nouveau process ont été comparés à ceux de 2017/2018, selon les monographies 2.9.6 et 2.9.40.

Résultats
Trois facteurs ont été retenus pour le plan d’expérience : temps de mélange, emplacement de la poudre lors du tassement, ordre d’ajout de l’excipient et de l’HCTZ dans le mortier. Chaque facteur est décliné en 2 niveaux. 24 lots de gélules d’HCTZ 0,2 mg ont été réalisés. Le calcul des effets a montré que la VA diminue de 26,2% et que la RL est améliorée de 14.4% en passant de 2 à 8 minutes de mélange. Le process optimisé déterminé grâce au plan d’expérience est : 8 minutes de mélange, poudre hors du gélulier lors du tassement et ajout en alternance dans le mortier de l’excipient et de l’HCTZ. L’analyse des 9 lots a montré 100% de conformité avec le nouveau process contre 42% sur les lots de 2017/2018 selon la monographie 2.9.6. Selon la monographie 2.9.40, 33% des lots sont conformes avec le nouveau process contre 10% sur les lots de 2017/2018.

Discussion
Le temps de mélange apparaît comme le facteur le plus influent sur la VA et la RL. Le taux de conformité des lots de gélules fabriqués semble meilleur avec le nouveau process. Cependant, il reste peu élevé selon la monographie 2.9.40. D’autres facteurs pourraient être étudiés pour améliorer la conformité, tels que l’utilisation d’autres excipients ou le changement de la taille des gélules.

Conclusion
Ce nouveau process semble permettre d’obtenir de meilleurs résultats pour la conformité des lots de gélules. Il sera appliqué à la fabrication des gélules dans le service de pharmacotechnie, et une étude a posteriori de l’amélioration de la conformité sera effectuée.

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