Optimisation de la préparation et du contrôle des gélules de mélatonine

M. Stoops1, R. Mazet1, M Durand1, M-D. Desruet1,2, P. Bedouch1,3
1. Département de Pharmacie, Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes, France
2. Laboratoire de Bioclinique Radiopharmacie, Université Grenoble Alpes, France
3. MESP, IMAG UMR CNRS 5525, Université Grenoble Alpes, France

Contexte et objectifs
En l’absence de spécialités pharmaceutiques existantes en libération immédiate, le service de pharmacotechnie du CHUGA prépare des gélules de mélatonine 2 et 5 mg. Ces préparations hospitalières ont été mises en place en 2017 à la demande des neurologues souhaitant induire le sommeil et ainsi faciliter la réalisation des électro-encéphalogrammes de sieste chez les enfants (1). A partir des données publiées, leur utilisation a été élargie à la réalisation d’imagerie à résonnance magnétique (2) et à l’enregistrement des potentiels évoqués auditifs (3) entrainant une forte augmentation de la demande (+1000 % en 3 ans). Parallèlement, nous avons constaté un taux de rejet de lots de 23% en un an nécessitant une optimisation de la réalisation et du contrôle de ces préparations.
L’objectif de ce travail consiste à identifier l’origine de ces non-conformités, à optimiser la préparation et le contrôle de ces gélules afin de réduire le taux de rejet.

Matériel et méthodes
1) Analyse rétrospective des dossiers de lot pour identifier l’origine des non-conformités
2) Optimisation de la méthode de préparation, du contrôle et de la composition (diluants testés : lactose lactose caspulac, cellulose microcristalline, silice monohydraté et agents d’écoulement : talc et stéarate de magnésium) sans interférence sur la méthode de dosage (modèle UV-2600, Shimadzu)

Résultats
Les rejets de lots portent uniquement sur les lots de gélules de 2 mg et correspondent à des sous-dosages, justifiant l’optimisation de la méthode de préparation, du contrôle, voire de la composition.
La silice, la cellulose et le stéarate de magnésium nécessitent une filtration et interfèrent avec la méthode de dosage. Des lots conformes aux spécifications de la PE (uniformité de masse et de teneur (4-5) ont été obtenus soit en ajoutant 0,5% de talc occasionnant un effet de matrice, soit en réduisant le nombre d’étapes lors de la préparation et lors du contrôle.

Discussion et conclusion
Nous avons choisi d’optimiser uniquement les étapes de préparation et de contrôle sans modifier la composition excipiendaire. Ce travail a également permis de revoir nos pratiques de préparation de gélules, de les homogénéiser et de les standardiser. Le gain de temps estimé est de 10 minutes lors de la préparation et de 30 minutes sur le contrôle de chaque lot. Cette optimisation était une première étape obligatoire avant le passage à un gélulier de 300 unités, permettant d’améliorer notre efficience.

Références biblio
(1) Sander J. et al. Eur J Pediatr. 2012 ;171(4):675-9.
(2) Pasini A. et al. Eur J Pediatr 2018 ; 177(9):1359-1362
(3) Casteil L. et al. AFORL 2017 ; 134 (6) : 357-359
(4) Monographie 2.9.6. Uniformité de teneur Pharmacopée européenne, 10ème ed
(5) Monographie 2.9.5. Uniformité de masse Pharmacopée européenne, 10ème ed

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