Mise en place d’une méthodologie optimisée par GC/MS pour l’évaluation du risque d’ICC au cours d’un développement pharmaceutique.

TOUSSAINT Balthazar1,2, TOLOSANA Bastien1, LUTON Anaïs1, ROSA Frédéric1, LEGRAND Pauline1,3, BOUDY Vincent1,3, GOULAY-DUFAŸ Sophie1 1 : Département de Recherche et Développement Pharmaceutique, Agence Générale des Equipements et Produits de Santé, 7 rue du Fer à moulin, 75005 Paris, France
2 : Institut Galien Paris-Sud, CNRS, Univ. Paris-Sud, Univ. Paris-Saclay, 92290 Chatenay-Malabry, France
3 : Unité de Technologie Chimique et Biologique pour la santé, UMR8258 Inserm, U1022, Université Paris Descartes, Faculté de Pharmacie, 4 avenue de l’Observatoire, Paris, France

Les conditionnements primaires en matériaux plastiques sont de plus en plus utilisés. Cependant, ses avantages sont contrebalancés par le risque de toxicité des additifs plastiques utilisés. Dans ce contexte, il est important, en amont du développement pharmaceutique, de sélectionner le matériau le plus sécurisé. C’est pourquoi une méthodologie optimisée en GC/MS pour l’évaluation des extractibles (EX) et relargables (RG) a été mise en place dans le cadre du développement d’un nouveau produit.
Les flacons envisagés sont en copolymères cycliques d’oléfines (COC), et les bouchons en bromobutyl (BBT). La recherche d’EX a été effectuée en exposant des fragments de COC et de BBT à 5 mélanges de solvants, jusqu’à 7 jours à 35°C. Les potentiels EX ont également été recherchés par thermo-désorption à 120 °C du COC et du BBT. Les échantillons ont été analysés en chromatographie en phase gazeuse (CPG) couplée à un spectromètre de masse (impact électronique). Cette méthode permet l’analyse à minima de 17 additifs plastiques. Deux modes d’injections ont été utilisés : la voie d’injection liquide (VL) pour la recherche d’EX dans les solvants organiques (colonne Rxi-5HT) et la voie d’injection de l’espace de tête (HS) pour les échantillons obtenus par thermo-désorption (colonne Rtx-1301). Un lot pilote contenant la formule finale, stressé à 40°C pendant 6 mois en conditionnement COC/BBT, a été analysé en injection directe et en espace de tête. La solution stressée a été saturée en sulfate de sodium (salting-out) pour l’analyse en HS. Les spectres de masses observés ont été comparés à une bibliothèque de spectres (identifications retenues pour un indice de similitude spectral > 90%).
De nombreuses molécules ont été observées grâce aux différentes conditions d’extractions en VL (85 molécules issues du COC et BBT avec une identification > 90%, dont hydroxytoluène butylé, dérivés de l’acide phtalique, norbornène et dérivés, décaline), et en HS (dont éthanol, acétone, alcanes et alcènes cycliques, pentanal). Lors de l’analyse du produit fini stressé, 13 molécules avec une identification > 90% ont été retrouvées. Parmi ces 13 molécules, le 2-octonanone semble provenir des flacons en COC. L’éthanol, l’acétone, l’acide formique, l’acide acétique, le pentanal, le méthylcyclopentane, et le cyclohexane semblent provenir des bouchons en BBT.
La mise en place de cette méthodologie a été effectuée en 2 semaines. Cette approche a permis le criblage rapide et très important de molécules potentiellement observables dans le produit fini. Les relargables retrouvés sont ceux identifiés lors des essais d’extractibles par thermo-désorption. Ces essais d’extractibles par thermo-désorption sont plus prédictifs des relargables potentiels par rapport aux essais dans les solvants organiques plus agressifs. L’identification et la quantification de chaque molécule devra être effectuée par l’analyse de témoins de pureté suffisante. Ainsi il sera possible de vérifier leur teneur selon les seuils toxicologiques en vigueurs.

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