Mise au point et étude de stabilité physico-chimique d’une forme orale liquide de letermovir destinée à la pédiatrie

Contexte
L’infection à cytomégalovirus (CMV) constitue une complication majeure de la greffe chez les patients receveurs de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Parmi les nouvelles thérapies disponibles, le letermovir (LMV) se distingue par un profil de tolérance intéressant. Les formes orales de LMV actuellement disponibles (PREVYMIS^®, comprimés à 240 et à 480mg) ne sont pas adaptées à l’usage pédiatrique.

Objectif
Mettre au point une forme orale liquide (FOL) de LMV adaptée à la pédiatrie, valider une méthode de dosage adaptée et évaluer sa stabilité physicochimique.

Matériels et Méthodes
Les posologies pédiatriques ont été évaluées par extrapolation des posologies adultes. Le LMV n’étant pas disponible sous forme de Matière Première à Usage Pharmaceutique, la FOL est préparée à partir d’un broyat de comprimés de PREVYMIS^® mis en suspension dans l’InOrpha^®.
Outre la teneur et l’absence de produits de dégradation déterminés par une méthode validée et indicatrice de stabilité en CLHP-UV, les caractéristiques organoleptiques, le pH, l’osmolarité, sont évalués.
Le dosage est réalisé par HPLC-UV (colonne greffée C18, phase mobile : carbonate d’ammonium 1.92 g/L (pH =7.9) / acétonitrile (40/60 : v/v)). La méthode indicatrice de stabilité est validée conformément aux recommandations GERPAC et après essais de dégradation forcée par UV, HCl, NaOH et H2O2. La gamme d’étalonnage a été réalisée avec 3 standards de calibration 25, 50 et 75 µg/mL.
La stabilité a été étudiée sur produit fini (n=3) à 5±3°C et 20±5°C, sur 1 mois avec ouverture quotidienne des flacons et 3 mois sans ouverture.

Résultats
La FOL dosée à 20 mg/mL dans l’Inorpha est conditionnée dans des flacons en verre brun. La formulation permet de faciliter l’adaptation de posologie en pédiatrie. Nous n’avons pas obtenu une solubilisation complète du LMV. Toutefois, la sédimentation observée peut être remise en suspension facilement. La FOL garde le même aspect en termes de coloration et de pH (= 4.9).
La méthode de dosage est linéaire (R²> 0.99), exacte (taux de recouvrement < 1%), répétable (CV < 1%) et fidèle (CV < 5%). Aucun effet matrice n’a été détecté (pvalue > 0.05). L’écart relatif de la concentration par rapport à la concentration du J0 ne dépasse pas les +/- 10 %. La suspension buvable développée est stable 1 mois à 5±3°C et 20±5°C (avec et sans ouverture).

Conclusion
Cette FOL de letermovir répond à un réel besoin chez les patients pédiatriques receveurs de CSH. L’utilisation d’InOrpha^® permet d’éviter l’exposition aux excipients à effets notoires et sa faible osmolarité (≈ 180 mOsm/kg) est compatible avec un tube digestif fragile. La méthode de dosage est exacte, fidèle et reproductive selon les recommandations du GERPAC. L’étude de stabilité en cours permet déjà de confirmer stabilité physico-chimique de notre formulation pendant 1 mois, après et avant ouverture, à 5+/-3°C et à 20+/-5°C.

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